Энергетический гомеостаз и развитие ожирения

Количественное изменение энергии, запасенной в жировой ткани, зависит от баланса между поступлением энергии и ее расходованием. Ряд гормональных систем и отделов головного мозга регулируют как потребление, так и расходование энергии. Тесная взаимосвязь этих систем подтверждается относительным постоянством массы тела, несмотря на широко варьирующееся поступление калорий в организм.

Вентромедиальные и латеральные отделы гипоталамуса рассматриваются как комплекс интегрирующих систем, регулирующих пищевое поведение и расходование энергии. Ведущая роль гипоталамуса в регуляции пищевого поведения и расходования энергии у людей наглядно проявляется при гипоталамическом ожирении. Травматическое или инфекционное поражение гипоталамуса приводит к синдрому, характеризующемуся гиперфагией, гиперинсулинизмом и повышенной активностью парасимпатической нервной системы.

Пищевое поведение состоит из «решений» по поводу начала, количества и качества, а также завершения приема пищи; эти решения подвержены влиянию множества внешних и внутренних факторов, в том числе ряда гормонов, нейромедиаторов, а также уровней глюкозы, липидов и аминокислот плазмы крови.

Жировая ткань является инсулинзависимой. Инсулин в жировой ткани подавляет активность гормон чувствительной липазы, в результате -уменьшается высвобождение свободных жирных кислот (СЖК) и снижается их уровень в плазме крови, а также усиливает липогенез и окисление глюкозы по пентозофосфатному пути.

Расходование энергии (основной обмен, специфический термогенный эффект пищи, при физической нагрузке) находится, в основном, под влиянием эффекторных звеньев центральной гипоталамической регуляции: вегетативной нервной системы, катехоламинов, тиреоидных гормонов и др.. Катехоламины, глюкагон, АКТГ, МСГ и гормон роста ускоряют высвобождение СЖК из жировой ткани, повышая их уровень в плазме крови, и увеличивают скорость липолиза триглицеридов. Большинство указанных гормонов повышают активность липазы. Глюкокортикоиды и тиреоидные гормоны, не оказывая прямого действия на липолиз, обладают потенцирующим влиянием в отношении эффекта других гормонов.

В последние годы проведен целый ряд исследований, направленных на изучение роли самой жировой ткани в генезе ожирения и связанных с ним осложнений. Жировая ткань, помимо своей функции энергетического депо организма, является источником синтеза ряда биологически активных субстанций, обладающих эндокринным, паракринным и аутокринным действием, что позволяет считать ее эндокринным органом.

Лептин (leptos – тонкий худой, грен.) — гормон пептидной природы, секретируется адипоцитами белой жировой ткани и выполняет функцию сигнала, информирующего гипоталамус о достаточных запасах энергии в организме. Рецепторы лептина Rb локализуются в центре насыщения -вентромедиальном ядре гипоталамуса, а также в аркуатном, дорсомедиальном и паравентрикулярном ядрах. Лептин, проникая в гипоталамус и связываясь с рецептором, участвует в регуляции пищевого поведения, способствуя снижению потребления пищи и предотвращая развитие ожирения.

Считается, что регуляция пищевого поведения и поступления пищи зависит от слаженной работы 2-х типов эффекторных систем в ЦНС и гипоталамусе. Первая — анаболическая — запускается низким уровнем лептина при ограниченном поступлении жира. Основным звеном этой системы является вырабатываемый в аркуатном ядре гипоталамуса нейропептид V. Конечным результатом активации этой системы является стимулирование аппетита, поступление пищи и отложение жира.

Вторая система – катаболическая – меланокортиновая система гипоталамуса. Высокие концентрации лептина стимулируют продукцию а-меланоцитстимулирующего гормона (МСГ) из проопиомеланокортина (ПОМК) в аркуатном ядре гипоталамуса. ПОМК является также предшественником эндорфина и АКТГ. В свою очередь, МСГ, воздействуя на рецепторы типа МС4 в паравентрикулярных ядрах, вызывает секрецию кортиколиберина. Меланоцитстимулирующий гормон и кортиколиберин снижают аппетит и способствуют уменьшению массы тела.

Лептин вызывает насыщение и стимулирует тормозные сигналы, опосредованные глюкагоноподобным пептидом I и адресованные вентромедиальным центрам голода, где под влиянием лептина уменьшается выработка нейропептида, снижая тем самым поступление энергии. Также, лептин посредством стимуляции активности симпатической нервной системы и липолиза в жировой ткани может увеличивать расход энергии.

Изучение лептиновой регуляции у лиц с первичным ожирением показало, что более 80% пациентов имеют выраженную гиперлептинемию. Таким образом, резонно предположить, что у большинства людей с ожирением имеется лептинорезистентность. Точные механизмы лептинорезистентости в настоящее время неизвестны, но возможно, она является результатом нарушения прохождения лептина через гематоэнцефалический барьер, либо аномалии гипоталамических рецепторов и нарушения передачи лептинового сигнала, не исключена возможность аномалий транспортного белка лептина.

Увеличение массы тела может быть обусловлено также нарушением синтеза биологически активных субстратов периферического происхождения, участвующих в регуляции пищевого поведения. Одним из факторов, принимающих участие в регуляции аппетита, является секретируемый клетками желудка гормон — грелин. Грелин сигнализирует о голодании, способствуя повышению аппетита и увеличению приема пищи. Реципрокные взаимоотношения грелина и лептина проявляются на уровне аркуатного ядра гипоталамуса, где имеются специфические рецепторы к этим пептидам. Лептин подавляет активность нейропептид-Y-содержащих нейронов и стимулирует продукцию ПОМК, тогда как грелин оказывает противоположный эффект. У детей с избыточной массой тела уровень грелина снижен по сравнению с детьми с нормальным весом, и обратно пропорционален чувствительности к инсулину.

Исследования адипоцитов и адипоцитокинов, проведенные в последние годы, помогли объяснить ряд механизмов возникновения метаболических нарушений, связанных с ожирением (гуморальная теория). При ожирении отмечается повышение уровней секретируемых гипертрофированными адипоцитами биологически активных веществ (ФНО-а, ИАП-1, ИЛ-6, ангиотензин II и др.), способствующих развитию инсулинорезистентности (ИР), активации воспалительных реакций в сосудистой стенке, внутриклеточной адгезии моноцитов и каскада оксидативного стресса.

Предполагается, что нарушение действия лептина при ожирении может быть ведущим фактором в развитии ИР, поскольку утрачивается его важная функция – предотвращение отложения жира в периферических органах: печени, мышцах, миокарде, поджелудочной железе. В исследовании J. Sleinberger с соавт. (2003) обнаружена достоверная корреляция лептина с уровнем инсулина натощак и показателями ИР у детей с ожирением, независимо от массы жировой ткани.

Напротив, при ожирении, особенно при его висцеральной форме, снижается секреция адипонектина. Таким образом, утрачиваются его протективные эффект в отношении развития атеросклероза: уменьшение ИР за счет стимуляции фосфорилирования тирозина инсулинового рецептора, снижение продукции глюкозы печенью и синтеза триглицеридов, стимуляция окисления СЖК в мышечной ткани, противовоспалительное действие. Изменения уровней адипоцитокинов на фоне ожирения у детей полностью идентичны таковым у взрослых.

Установлено, что на 30-50% склонность к избытку жировой массы может быть обусловлена генетическими изменениями. По данным Картелишева А.В. с соавторами, проанализировавших родословные 468 пробандов, включавшие 6 788 человек, наибольшую вероятность заболеть ожирением имеет ребенок обоих родителей с избыточной массой тела (82,3%), если ожирение имеется только у матери, эта вероятность составляет 51,7%, несколько меньше – при наличии ожирения у отца – 38,9%, совсем незначительная – при отсутствии ожирения у родителей, но при наличии ее у других родственников (в том числе II степени родства) — 7,6%. Близнецовый метод показал, что масса тела наследуется с вероятностью 40-70%, при этом конкордантность у монозигот составляет 0,7-0,9, а у дизигот -0,35-0,45.

Ожирение может быть компонентом некоторых редких генетических синдромов (плейотропных) с характерными фенотипами. В качестве облигатного или факультативного признака ожирение встречается при 30-ти подобных синдромах: Прадера-Вилли, Лоренса-Муна-Барде-Бидля, Коэна, Альстрема и др. Позиционное клонирование позволило идентифицировать несколько генетических дефектов, лежащих в их основе.

К настоящему времени идентифицировано несколько моногенных синдромов с ожирением и при большинстве из них нарушен путь лептин-меланокортиновой регуляции. Среди известных генов: ген лептина, рецептора лептина, проопиомеланокортина, прогормона конвертазы 1, рецептора меланокортина MC4R, транскрипционного фактора SIMI, мутации которых, не обладая плейотропным эффектом, приводят к раннему выраженному ожирению с развитием нейроэндокринных и биохимических изменений. Однако, гомозиготные мутации данных генов являются причинами ожирения в очень редких случаях, характеризующихся типичными фенотипами с дефицитом других гормонов, что исключает роль этих генов в развитии большинства случаев обычного ожирения.

По последним опубликованным данным, более 430 генов, генетических маркеров и хромосомных участков связывается или ассоциируется с фенотипами ожирения у человека. Каждая хромосома, за исключением Y-хромосомы, имеют локусы, связанные с фенотипическим ожирением. Однако, определенные гормональные, синдромные или молекулярно-генетические нарушения могут объяснить пока только менее 1% всех случаев ожирения. Наиболее вероятно, что ожирение детского возраста является полиэтиологическим, полигенным и реализуется при сложном взаимодействии генетических и средовых факторов.