Модифицируемые факторы риска развития подагры

Гиперурикемия – главный фактор риска развития подагры. Причинами, которые ведут к гиперурикемии, являются: мужской пол, этнический фактор, потребление алкоголя, диета с избыточным потреблением легкоусвояемых углеводов.

По результатам Фрамингемского исследования установлено, что степень урикемии определяет риск возникновения подагры. Так, у 16 – 17% лиц обоего пола с урикемией 7-7,9 мг/дл наблюдались подагрические артриты, при гиперурикемии 8 – 8,9 мг/дл – у 25%, а при гиперурикемии более 9 мг/дл – у 90% мужчин.

Связь уровня мочевой кислоты с заболеваемостью подагрой продемонстрирована в проспективных исследованиях – среди жителей Новой Зеландии (New Zealand Maoris) и жителей Северной Америки (Normative Aging Study). G.W. Brauer с соавт. установили, что распространенность подагры возросла в 4 раза среди мужчин, имеющих показатель мочевой кислоты свыше 6 мг/дл (360 ммоль/л) в сравнении с теми, у кого значение мочевой кислоты было ниже этого уровня. Аналогичные результаты получены в Normative Aging Study, продолжавшемся в течение 15 лет среди 2046 участников, не страдающих подагрой. Ежегодный прирост новых случаев подагры у мужчин был ОД % с уровнем мочевой кислоты менее 416 ммоль/л; 0,4% – с уровнями 416 – 475 ммоль/л; 0,8 % – с уровнями 476 – 534 ммоль/л; 4,3 % – с уровнями 535 – 594 ммоль/л и 7,0 % – с уровнями более 595 ммоль/л.

К.С. Lin с соавт. показали, что ключевым предиктором развития подагры, основанным на ретроспективном анализе повторно обращавшихся мужчин с бессимптомной гиперурикемией, был показатель мочевой кислоты в сыворотке крови. Воздействие алкоголя, использование мочегонных лекарственных средств и избыточная масса тела являлись дополнительными факторами, способствующими развитию подагры у мужчин с бессимптомной гиперурикемией.

В проспективном исследовании, проведенном в Новой Зеландии, были получены данные о межполовых различиях сывороточной концентрации мочевой кислоты крови: для мужчин характерен более высокий её уровень. S.Y. Chen с соавт. при обследовании 12179 мужчин, страдающих подагрой и проживающих на Тайване, установили, что самый высокий уровень мочевой кислоты сыворотки крови обнаружен в молодом возрасте (19-44 года) и отмечено его снижение с возрастом.

Чрезмерное употребление алкоголя, особенно в редких случаях, является самым важным фактором в развитии подагры у мужчин с бессимптомной гиперурикемией. И, наоборот, в недавнем исследовании Nutritional and Health Survey, проведенном на Тайване, обнаружена высокая частота гиперурикемии у больных подагрой, не связанная с высоким потреблением алкоголя.

Распространенность нарушений пуринового обмена в последние десятилетия значительно возросла и регистрируется в популяции довольно часто (от 2 до 27%), но не всегда сопровождается клиническими проявлениями подагры. В большинстве случаев гиперурикемия протекает бессимптомно и изолированный повышенный уровень мочевой кислоты сыворотки крови не является диагностическим признаком подагры. В то же время, в момент острого приступа подагры концентрация мочевой кислоты у 39 – 42% больных снижается до нормальных цифр. В двух исследованиях установлена меньшая диагностическая ценность уровня мочевой кислоты у больных подагрой, особенно в период острого подагрического артрита. Так, авторами были выявлены более низкие концентрации мочевой кислоты даже в пределах нормального диапазона в период острой атаки подагрического артрита по сравнению с межприступным периодом подагры. В другом исследовании обнаружено увеличение почечного выведения мочевой кислоты в период острого подагрического артрита. Н.К. Choi с соавт. пришли к выводу, что вышеуказанная связь не может быть объяснена взаимодействием между мочевой кислотой и другими факторами риска.

R.J. Johnson с соавт. предположили, что мочевая кислота обладает определенными антиоксидантными способностями и, таким образом, может оказывать определенный «протективный» эффект по крайней мере в отношении сердечно-сосудистой патологии, являясь своего рода компенсаторным механизмом, направленным на преодоление окислительного стресса. Однако это противоречит данным о связи между гиперурикемией и неблагоприятным прогнозом при заболеваниях сердечно-сосудистой системы.

Из внешнесредовых факторов безусловное значение имеют диетические, среди них — избыточное потребление алкоголя. Взаимосвязь подагры с интенсивным приемом алкоголя показана в многочисленных исследованиях. Данные клинического исследования, проведенные Y. Zhang и его коллегами из Бостонского Университета (США), свидетельствуют о провоцирующем влиянии алкоголя на развитие острого приступа подагры. Авторами установлено, что при обследовании 179 пациентов, перенесших хотя бы один приступ подагры за прошедший год, даже небольшие и средние дозы алкоголя способны вызывать обострение заболевания. Приступ подагры в два раза чаще случался у тех, кто выпивал 5-6 порций алкоголя за 48 часов, по сравнению с теми, кто не употреблял алкоголь. При употреблении 7 или более порций алкоголя риск возрастал в 2,5 раза. Относительный риск развития подагры среди коренного населения Австралии, связанный с регулярным употреблением алкоголя в 2,5 раза выше, чем в популяции.

Связь подагры с приемом алкоголя изучалась в проспективном исследовании the Health Professionals Follow-up Study between (HPFS), проведенном американскими учеными с 1986 по 1998 гг. в одной из ведущих больниц штата Массачусетс. Авторами получены данные о достоверной связи между количеством употребляемых алкогольных напитков, а также характером алкоголя и риском развития подагры.

Единичные исследования свидетельствуют и о значении характера алкоголя. Так, пиво имеет более высокое содержание пуринов, включая быстро реабсорбирующийся гуанозин, вызывающий гипериродукцию уратов; кроме того, оно содержит и иные вещества, способствующие поражению суставов. Свинец, входящий в состав компонентов крепких алкогольных напитков (виски, портвейна и др.), снижает экскрецию мочевой кислоты.

В исследовании, проведенном среди 1515 коренных жителей на острове Кинмен (Тайвань), по мнению К.С. Lin с соавт., самым важным фактором риска в развитии подагры являлось чрезмерное потребление алкоголя. C.R. Sharpe установил, что частота приступов артрита у молодых больных подагрой ассоциируется с приемом алкоголя. В тоже время, H.Y. Chang с соавт. не обнаружено связи между большим количеством потребляемого алкоголя и частотой подагрического артрита.

Описано несколько механизмов алькогольиндуцированной гиперурикемии. В частности, острое алкогольное опьянение приводит к увеличению циркулирующих в крови уровней лактата и гидроксибутирата, являющихся конкурентами уратов, в условиях лактат-атщцемии снижается экскреция уратов. Хроническое потребление алкоголя связано со стимуляцией синтеза пуринов путем усиления деградации аденозинтрифосфата до аденозинмонофосфата через конверсию ацетата до ацетилкоэнзима А. Имеются данные о стимулирующем действии алкоголя на синтез уратов, а так же об ингибирующем его влиянии на образование активного метаболита аллопуринола – оксипуринола, с чем связан низкий эффект аллопуринола у продолжающих употреблять алкоголь больных подагрой. М.К. Vanderberg с соавт. отмечают, что у больных, страдающих подагрой и систематически потребляющих алкоголь, острые приступы артрита развиваются при более низком сывороточном уровне мочевой кислоты крови, по отношению к пациентам подагрой, которые воздерживаются от приема алкоголя (7,7±1,3 мг/дл против 10,1±1,3 мг/дл, р<0,01). C.R. Sharpe установил, что частота приступов артрита у молодых больных подагрой ассоциируется с приемом алкоголя.

Многие исследователи указывают на воздействие «алиментарного» фактора, мотивируя увеличение риска подагры с потреблением продуктов с большим содержанием пуринов. Третье национальное исследование здоровья и питания (NHANES Ш), проведенное в США, выявило подобную ассоциацию между диетическими факторами у лиц с гиперурикемией, а не с подагрой. Ведь у большинства пациентов с гиперурикемией не развивается подагрический артрит. В то же время в отдельных исследованиях не доказана роль пуринов как алиментарного фактора риска в развитии подагры.

В исследовании, проводившемся в течение 12 лет (1986 – 1998), показано достоверное различие в риске развития подагры с качеством съедаемых продуктов и их количеством. Так, самый высокий риск установлен у любителей морепродуктов (OR=1,51), самый низкий – у лиц, употребляющих много молочных продуктов (OR=0,56), При сравнении количества съедаемых мясных продуктов отмечено достоверное различие в риске развития подагры в группах с самым низким и самым высоким квинтилями (OR=1,41). Этими же исследователями установлено, что риск развития подагры у мужчин, потребляющих значительное количество морепродуктов, выше, чем у лиц с нормальной массой тела, по сравнению с лицами, имеющими избыточную массу тела.

Кофе, чай и потребление напитков с кофеином. 

Недавно опубликованы данные, свидетельствующие о значительном снижении риска развития подагры у мужчин старше 40 лет в зависимости от увеличения количества потребляемого кофе, но информация о влиянии кофе и его компонентов на сывороточный уровень мочевой кислоты и инсулина крови ограничена.

К настоящему времени накоплены доказательства, показывающие, что артериальная гипертония является фактором риска развития подагры. В восьмилетием проспективном наблюдении, проведенном под руководством Т. Grodzicki с соавт., установлено четырехкратное увеличение риска подагры у мужчин при наличии артериальной гипертензии. По данным различных исследователей, последняя предшествует развитию острого подагрического артрита у подавляющего большинства пациентов, как и абдоминальное ожирение и дислипидемия.

Патогенетическими основами развития артериальной гипертонии и сердечно-сосудистых нарушений у больных с подагрой, по мнению различных авторов, является инсулинорезистентность и собственно гиперурикемия.

В экспериментальном исследовании D.-H. Kang с соавт. показали токсическое действие мочевой кислоты и её солей на структуры почечного интерстиция. На модели субтотальной нефрэктомии продемонстрировали, что при развитии гиперурикемии, связанной с введением животным блокатора ксантиноксидазы, выраженность гломерулосклероза значительно увеличивается. Кроме того, избыток мочевой кислоты вызывает и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов клубочка.

Известно, что распространенность ишемической болезни сердца при подагре, а также риск сердечно-сосудистых событий при подобных сочетаниях выше, чем в популяции в целом.

По результатам исследований последних десятилетий связь между уровнем мочевой кислоты у больных подагрой и частотой коронарных заболеваний, смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний является спорной. Популяционное исследование The Framingham Heart Study не выявило какой-либо связи между уровнем мочевой кислоты и сердечно-сосудистыми событиями. В то же время, по данным R.D. Abbott с соавт., при 32-летнем наблюдении за 5209 мужчинами и женщинами, не имевшими при первичном обследовании признаков сердечно-сосудистых заболеваний, выявлено, что подагра является значительным фактором риска развития ИБС для мужчин. Установлено, что подагра ассоциируется с повышением в 1,6 раза риска ИБС у мужчин, в то же время у женщин взаимосвязи между подагрой и ИБС не установлено.

Голландские исследователи обнаружили более выраженные различия в частоте регистрации факторов риска ИБС у больных подагрой по сравнению с лицами контрольной группы по истечении 11 лет наблюдения за 261 больным с впервые выявленной первичной подагрой. У пациентов с подагрой чаще выявлялось ожирение – 56% против 30%, артериальная гипертензия – 43% против 18% и гиперхолестеринемия – 14% против 6% соответственно в сравниваемых группах, причем указанные различия были статистически достоверными. Было предположено, что сахарный диабет II типа и артериальная гипертензия могут играть роль в развитии подагры, но подагра не вносит никакого вклада в развитие ИБС. Аналогичные данные были получены в исследовании Meharry-Hopkins: подагра не является фактором риска ИБС независимо от этнической принадлежности мужчин подагрой.

L. Niskanen с соавт., наблюдая в течение 11,9 лет за 1423 мужчинами среднего возраста (жителями Восточной Финляндии), установили достоверную связь уровня мочевой кислоты с риском сердечно-сосудистой и общей смертности. Эта ассоциация не зависит от наличия у мужчин подагры или метаболического синдрома. Однако опубликованные результаты 7-летнего post hoc исследования Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT), участниками которого были 12866 мужчин, исходно не имевших признаков поражения коронарных артерий, показали, что гиперурикемия (>7,0 мг/дл) и подагра повышают риск развития острого инфаркта миокарда в 1,11 и 1,26 раза соответственно.

Проспективное исследование Health Professionals Follow-Up Study уникально тем, что впервые была установлена связь подагры и риска смерти. За 12 лет наблюдения было отмечено 5825 смертельных случаев от всех причин, которые включали 2132 смертельных случаев от сердечно-сосудистых заболеваний и 1576 смертельных случаев от ишемической болезни сердца у 51297 участников исследования (мужчин) в возрасте 40 – 75 лет.

В научной литературе описано несколько возможных механизмов, по которым мочевая кислота может увеличивать риск сердечно-сосудистых заболеваний при гиперурикемии и подагре. R.J. Johnson с соавт. в экспериментальных исследованиях на животных убедительно показали, что незначительные повышения мочевой кислоты могут привести к повреждению структур почечного тубулоинтерстиция, которое, в свою очередь, активизирует систему ренина ангиотензиновой системы приведет к повышению артериального давления. Кроме того, одним из важнейших путей реализации патогенетической связи подагры и ИБС является эндотелиальная дисфункция сосудистого русла. Клинические исследования показали, что аллопуринол улучшает функцию эндотелия. Обнаружено, что в атеросклеротически измененных сосудах уровень мочевой кислоты и ксантиноксида, являющегося генератором свободных радикалов, гораздо выше, чем в неизмененных сосудах. Гипотеза о том, что гиперурикемия может быть маркером прогрессирования атеросклероза вследствие повреждающего действия ксантиноксида, нуждается в подтверждении. Обсуждается также влияние мочевой кислоты на процессы адгезии и агрегации тромбоцитов, что наряду с другими факторами увеличивает риск атеротромбоза, в частности тромбоза коронарных артерий. И, наконец, клинические исследования, продемонстрировавшие эффективность лозартана в лечении больных подагрой, также представили аргументы в пользу роли нарушений обмена мочевой кислоты в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, причем показана обратимость изменений между результатами болезни и уровнем мочевой кислоты.

Ожирение является фактором развития подагры, и именно снижение веса является защитой против болезни. Относительный риск подагры составляет 1,95 у мужчин с ИМТ 25 – 29,9 кг/м², увеличивается до 2,33 – с ИМТ 30,0 – 34,9 кг/м² и 2,97 для мужчин с ИМТ более 35 кг/м².

В 1968 году A. Myers с соавт. опубликованы результаты популяционного исследования (из 6000 человек) по изучению связи лишнего веса с частотой гиперурикемии и развитием сердечно-сосудистых заболеваний и указано на существование прямой корреляции.

Самое большое проспективное исследование — Health Professionals Follow-up Study between (HPFS), в котором скрининг прошли 47150 мужчин, установило тесную ассоциацию между подагрой и абдоминальным ожирением. В ходе исследования за 12 лет наблюдения выявлено 730 новых случаев подагры (1,6%). Большинство из участников исследования имело избыточную массу тела (свыше 25 кг/м²). Увеличение за период наблюдения относительной массы тела у мужчин, начиная с 21-летнего возраста, на 12 кг сопровождалось двухкратным риском развитая подагры в сравнении с лицами того же возраста и не изменивших вес; в то же время, вероятность развития подагры у лиц, потерявших 6 кг массы тела, значительно меньше.

Аналогичные данные были получены в разных этнических популяциях. У коренных жителей Австралии относительный риск подагры связанный с индексом массы тела более 25 кг/м, был в 3,3 раза выше, чем среди лиц группы сравнения.

Данные научных исследований свидетельствуют, что фактором риска развития подагры являются гиперлипидемия и гипертриглицеридемия. Важнейшей причиной дислипидемии при подагре является инсулинорезистентность и гиперипсулинемия. F. Cardona с соавт. сообщают, что нарушение липидного обмена у больных подагрой может иметь генетическую основу.

Исследования, проведенные в 60-х годах, не выявили доказанной связи между подагрой и сахарным диабетом, между сывороточными уровнями мочевой кислоты и глюкозы крови. Однако накопленные данные свидетельствуют о прямой взаимосвязи метаболизма глюкозы и инсулина с обменом мочевой кислоты. Так, влияние уровня глюкозы и инсулина на уратный обмен характеризуется разнонаправленным действием. Выраженная гипергликемия у больных с декомпенсированным сахарным диабетом, приводя к снижению канальцевой реабсорбции уратов в почках, способствует снижению уровня мочевой кислоты в крови. И напротив, гиперинсулинемия, выполняющая предикторную роль в генезе сахарного диабета, вызывает повышенную канальцевую реабсорбцию ионов натрия и мочевой кислоты в проксимальных канальцах почек, приводит к гиперурикемии и артериальной гипертонии.

Кроме того, данные эпидемиологических и экспериментальных исследований позволяют считать гиперуриксмию одним из основных факторов риска инсулиннезависимого сахарного диабета. В клиническом исследовании, проведенном И.В. Мадяновым с соавт. показано, что гиперурикемия способствует развитию сахарного диабета (СД). Авторы работы полагают, что гиперурикемия при СД может играть самостоятельную патогенетическую роль. В популяционном эпидемиологическом исследовании выявлена ассоциация гиперурикемии с сахарным диабетом и основными факторами риска СД (ожирением, артериальной гипертонией, гиперлипидемией и гиперинсулинемией). По мнению авторов, на ранних стадиях развития сахарного диабета превалирует гиперинсулинемия и, следовательно, гиперурикемия; и наоборот, клинически выраженный диабет с декомпенсацией ассоциируется с низким уровнем мочевой кислоты.

Помимо метаболических факторов развитию гиперурикемии при сахарном диабете, И.В. Мадянов с соавт. придают поражению почек. Авторы отмечают наличие у пациентов с нормальной концентрацией мочевой кислоты высокого уровня гликемии и глюкозурии, и наоборот, ассоциацию гиперурикемии с абдоминальным ожирением и показателями артериального давления. Результаты исследований последних лет свидетельствуют о том, что поражение почек возможно обусловлено отложением уратных кристаллов и повышением системного артериального давления вследствие увеличения экспрессии ренина юкста-гломерулярными клетками под действием мочевой кислоты. Количество ренина в юкста-гломерулярных клетках экспериментальных животных удавалось уменьшить при назначении аллопуринола.

В настоящее время изучаются локально-почечные механизмы фибринолиза под действием мочевой кислоты и её солей, однако доступные публикации являются единичными.

В исследовании G. Denis с соавт. показано наличие генетической связи развития первичной подагры с нарушениями углеводного обмена. Инсулинорсзистентность, наследуемая геном или набором генов, проявляется in utero и на ранних стадиях жизни. Совокупность факторов риска (кластер), связанных с инсулинорезистентностью, формируется в детском и подростковом возрасте. К 40 годам метаболические расстройства представляют сложное сочетание из 6 – 8 и более взаимосвязанных, подобно порочному кругу, нарушений у одного и того же больного, причем, неблагоприятное изменение одного из составляющих усугубляет другой. У генетически предрасположенных лиц, унаследовавших ген или группы генов сахарного диабета, артериальной гипертонии, атеросклероза можно ожидать раннее развитие атеросклероза, артериальной гипертензии и инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД).

Как показано в исследовании GPRD (General Practice Research Database) английской популяции, после поправки на возраст и пол, инсулиннезависимый сахарный диабет встречается чаще у больных подагрой по сравнению с лицами, страдающими остеоартрозом. По результатам крупного исследования, проведенного на Тайване с участием более 12 тыс. мужчин, страдающих подагрой, наибольшая частота ИНСД выявлена у больных подагрой по отношению к лицам контрольной группы независимо от возраста, то есть, как у лиц молодого, среднего возраста, так и пожилых. Кроме того, сахарный диабет II типа показал самую высокую зависимость с риском подагры в группе мужчин молодого возраста.

Установлена неблагоприятная роль повышенного уровня мочевой кислоты у пациентов, страдающих сахарным диабетом. Сывороточный уровень мочевой кислоты, по данным ряда исследований, был независимым фактором риска инсульта и повышения риска смерти у пациентов с диабетом.

К факторам риска возникновения подагры относят хроническую почечную недостаточность, прием диуретических лекарственных средств.

Неблагоприятные факторы внешней среды. Общеизвестно различное влияние региональных (географических и этнических) особенностей на развитие заболеваний, связанных с подагрой. Высокую частоту подагры среди юродских жителей, достигающую 7%, выявило выборочное обследование 4590 городских и сельских жителей в 1980-е годы в Венгрии. Четырехкратное превышение частоты подагры у городских жителей в сравнении с жителями, проживающими в сельской местности, отмечено С.Т. Chou с соавт. Распространенность подагры среди сельского населения в западной Индии по данным исследования WHO-ILAR COPCORD составила 0,12%. Динамика частоты подагры в зависимости от географической широты показана в исследованиях, проведенных в Китае. Так, Q. Zeng с соавт. отметили более быстрый рост подагры в южных районах, чем в северных.

Подагра, наряду с другими хроническими мышечно-скелетными заболеваниями, включена в широкую программу предупреждения и контроля неинфекционных заболеваний с такими факторами риска, как ожирение, снижение физической активности, стресс и курение.

Таким образом, в настоящее время отечественными и зарубежными исследователями накоплен большой материал по изучению влияния отдельных факторов на развитие подагры. Гиперурикемия является определяющим фактором в патогенезе заболевания, другие факторы риска – артериальная гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет, злоупотребление алкоголем и прочие относятся к категории способствующих.