Патогенез синильного остеопороза

Характерной чертой синильного остеопороза (ОП) является пропорциональная потеря трабекулярной и кортикальной кости. Основными причинами развития сенильного ОП у лиц обоего пола считается снижение потребление кальция, нарушение его абсорбции в кишечнике и дефицит витамина D. Эти механизмы ведут к гипокальциемии. развитию вторичного гиперпаратиреоза, который, в свою очередь, ускоряет костное ремоделирование.

Гистоморфометрически при сенильном ОП обнаруживается значительное уменьшение количества остеобластов на фоне замедления процессов ремоделирования по типу «ленивой кости». Эти противоречия объясняются в рамках теории двухфазного развития старческого ОП, когда фаза высокого костного обмена сменяется фазой низкого метаболизма. Независимая от дефицита половых стероидов тесная зависимость редуцированного числа клеток-предшественников остеобластов, пониженного остеогенеза и уменьшения массы кости была установлена на мышах линии SAMP6, модели возрастной остеопении без признаков нарушений репродуктивной функции. Уменьшение остеобластогенеза с увеличением возраста было подтверждено также при исследовании костного мозга пожилых людей.

Ингибирование остеобластогенеза сопровождается ускорением адипо- генеза, миелопоэза и снижением интенсивности остеокластогенеза. Последнее, вероятно, вызвано редукцией стромальных/остеоблаетических клеток, которые поддерживают формирование остеокласта [130]. Это предполагает необходимость изменения при старении экспрессии генов, ответственных за дифференцировку мультилотентных мезенхимальных стволовых клеток в адипоциты за счет остеобластов.

Одним из таких генов, экспрессия которых с возрастом усиливается, является геи фактора транскрипции PPARy2 (peroxisome proliferator activated receptor у 2). PPARy2 стимулирует терминальную дифференцировку клеток- предшественников остеобластов/адипоцитов в адипоциты и одновременно подавляет экспрессию фактора транскрипции Cbfal и дифференцировку в остеобласты.

Мощными эндогенными лигандами и активаторами PPARy, наряду с PGJ₂, являются компоненты перекисно модифицированных ЛПНП (пмЛПНП), например, 9-гидрокси-9,11-октадекадиеновая кислота. PPARy, в свою очередь, инициирует дифференцировку моноцитов/макрофагов и поглощение пмЛПНП интимой артерий. Как известно, поглощение пмЛПНП играет важную роль в формировании пенистых клеток и патогенезе атеросклероза. Кроме того, повышенное содержание жирных кислот в сыворотке крови или диета с высоким содержанием липидов снижает дифференцировку стромальных клеток в остеобласты в культуре клеток костного мозга. Таким образом, существует тесная взаимосвязь между остеопорозом и атеросклерозом, что подтверждается многочисленными экспериментальными и клиническими наблюдениями.

Важную роль в развитии различных форм ОП играют генетические факторы. Близнецовые исследования показали, что до 80% вариабельности МПКТ, ключевого предиктора остеопоротических переломов, генетически детерминировано. Первым геном, для которого была обнаружена ассоциация с МПКТ, был ген рецептора витамина D (VDR). Согласно результатам обследования австралийских женщин, 75% генетического влияния на МПКТ (и около 50% общей вариабельности) объясняется полиморфизмом в З’-нетранслируемых регионах гена VDR.

Однако МПКТ является полигенно детерминируемым признаком, поэтому были проведены исследования зависимости этого показателя от полиморфизма других генов, которые явно или предположительно участвуют в формировании костной массы, процессах ремоделирования кости или определяют скорость ее потери. К числу наиболее изученных могут быть отнесены гены рецептора эстрогенов, кальцитонина, остеокальцина, а также гены интерлейкина 6, 11, антагониста КМБ 2/4 ноггина, а I-цепи коллагена I типа, аполипопротеина Н, трансформирующего фактора роста (TGFp), простаглан- динсинтазы и коллагеназа. Полагают, что полиморфизм этих локусов возник в ходе эволюции неслучайно, и именно этот механизм может лежать в основе вариации пиковой плотности кости у людей.

В заключение этого раздела обзора необходимо подчеркнуть, что еще в 1995 г. было высказано предположение, что патогенетическую основу ОП составляют скорее количественные, нежели качественные изменения костных клеток, т.е. несоответствие между формированием и резорбцией кости при первичных нарушениях остеогенеза вызвано чрезмерным остеокластогенезом и неадекватным остеобластогенезом. С тех пор представления о механизмах функционирования костной ткани в норме и патологии были существенно расширены и дополнены.

Действительно, теперь ясно, что костные клетки должны непрерывно обновляться, и количество существующих клеток зависит не только от скорости их образования, которая отражает частоту деления клеток-

предшественников, но также и от продолжительности их жизни, которая, наиболее вероятно, отражает выбор времени смерти путем апоптоза. Процесс обновления остеобластов и остеокластов тесно скоординирован на уровне клеток-предшественников. Значительный прогресс в понимании этих механизмов был достигнут во многом благодаря достижениям молекулярной биологии, генетики и биохимии. Несмотря на известную функциональную избыточность молекулярных механизмов контроля остеобласто- и остеокластоге- неза, идентификация ключевых молекул регуляции дифференцировки и активности костных клеток критически важна как для понимания патогенеза ОП, так и для разработки новых подходов к диагностике, профилактике и лечению этого тяжелого заболевания.