Периферические механизмы эрекции

Периферические механизмы эрекции – это процессы, связанные непосредственно с ее развитием и происходящие вне ЦНС.

Вегетативная нервная система реализует свой эффект через адреноер- гические, холинергические и неадренергические нехолинергические (NANC – nonadrenergic noncholinergic) механизмы.

Адренергические механизмы регуляции эрекции реализуются через активацию или блокирование а-адренорецепторов, где нейромедиатором является норадреналин (НА). Как было сказано выше, симпатическая система контролирует состояние покоя и процесс детумесценции. Экспериментально показано, что число а-адренорецепторов на порядок превышает количество (3-адренорецепторов кавернозных телах и в 15 раз – количество холинорецепторов гладкомышечных клеток (ГМК). Считается, что сокращение ГМК кавернозных артерий опосредовано преимущественно а2-рецепторами, в то время как в трабекулярной ГМК преобладают a1-рецепторы. Для обеспечения эрекции необходима релаксация обеих структур.

В кавернозной ткани хотя преобладают а-адренорецепторы, имеются сообщения о достаточной эффективности Р-адреноблокатора тербуталина, который оказывал эффект при лечении персистирующей эрекции в случае приапизма.

Интракавернозное введение а-адреноблокатора (фентоламина) вызывает эрекцию. Введение же а-адреноагониста (метараминол) способствует детумесценции. Ни p-адреноблокатор (пропранолол), ни селективный а2-адреноблокатор (идазоксан) не оказывают действия при интракавернозном введении. Эти данные заставляют предполагать, что в покое тонус трабекулярной гладкой мускулатуры поддерживается постоянной a1-адренорецепторной стимуляцией. Однако Р-блокаторы, особенно пропранолол, способны вызывать импотенцию. Механизм этого явления не известен.

Холинергические механизмы регуляции эрекции. Ключевым холинергическим медиатором является ацетилхолин (АХ). Многочисленными исследованиями было доказано, что парасимпатическая нервная система не имеет нервных окончаний на гладкомышечных элемент кавернозной ткани, а ацетилхолин не обладает релаксирующим эффектом. Введение АХ в аорту, в артерию полового члена, внутривенно не оказало эректогенного действия. Действие парасимпатической нервной системы основано на блокировании констрикторного эффекта симпатической нервной системы.

Известно, что холинергическая стимуляция направлена на развитие эрекции. Наибольшее значение придается модулирующему влиянию парасимпатической системы. В связи с этим предполагаются три возможных механизма ее действия: 1) выброс норадреналина (НА) может быть нарушен возбуждением мускариновых рецепторов на адренергических нервных терминалах; 2) эффект НА блокируется действием N0, выпущенного эндотелием или NANC медиаторов, при возбуждении последних через мускариновые рецепторы; 3) эффекту НА противодействуют ре- лаксирующие факторы холинергических нервов (NO, VIP – Vasoactive intestinal polypepride).

Роль медиаторов нехолинергическиой неадренергичеекой системы (NANC-системы) оксида азота (N0), эндотелинов и простагландинов.

В последнее время стало известно, что нервная регуляция эрекции не сводится к классическому взаимодействию симпатической и парасимпатической систем. Из тканей полового члена выделена группа веществ, которые не относятся к известным медиаторам – ни к адренергическим, ни к холинергическим. В связи с этим возникло понятие нехолинергические неадренергические системы.

Ведущая роль среди медиаторов эрекции отводится оксиду азота (NO). Источником NO являются эндотелий и нервные окончания NANC. Механизм дилатирующего влияния NO на гладкомышечные клетки (ГМК) связан с активацией фермента и образованием цГМФ. Кроме того, считается, что NO непосредственно влияет на сократительный аппарат ГМК, а также модулирует его чувствительность к Са⁺.

Синтез N0 производится NO-синтетазами (NOS-, NO-synthase), влияющими на аминокислоту аргинин с использованием молекулярного кислорода. В результате образуется аминокислота цитрулин и NO. Различают N0-синтетазу эндотелия (eNOS) и нервной ткани (nNOS). Их активность зависит от парциального давления молекулярного кислорода (р0₂). В процессе эрекции рО2 повышается с уровня, соответствующего венозной крови (35 мм рт. ст.), до 100 мм рт. ст. (то есть происходит артериализация крови). В спокойном состоянии (при низком р0₂) синтез NO резко угнетен, что блокирует релаксацию ГМК Высокий уровень р0₂ восстанавливает активность NO-синтетаз.

Однако известны трансгенные линии мышей, у которых отсутствуют eNOS и nNOS, тем не менее, они способны к размножению. Последнее объясняется сложной адаптацией рода. В данном случае необходимо обратить внимание на то, что генетический дефицит NO проявляется еще внутриутробно, а при ЭД имеются постнатальные повреждения.

Следующей составляющей NANC-медиаторов являются нейропептиды. Семейство эндотелинов (ЕТ) состоит из вазоконстрикторных пептидов, наиболее активный из которых эндотелии-1. ET наряду с НА считается основным медиатором процесса детумесценции. ЕТ синтезируется эндотелием и, в меньшей степени, ГМК пещеристых тел. Сокращения ГМК кавернозных тел и одноименных артерий под действием ЕТ происходят после эякуляции, вследствие чего эрекция прекращается. Внутриклеточные эффекты ЕТ опосредованы двумя типами рецепторов ЕТ-Л и ЕТ-В, связанными с инозитол 3-фосфатным каскадом. Кроме того, ЕТ потенциирует эффекты катехоламинов. Выделяют также ET-C рецепторы, активация которых приводит к секреции NO.

В кавернозной ткани синтезируется другой известный пептид – ангиотензин 11 . Интерес к нему связан с его вазоконстрикторной активностью. Возбуждая ATI-рецептор на мембране ГМК, ангиотензин II стимулировал детумесценцию в эксперименте. Кроме того, его селективный ингибитор (лазартан) вызывал эрекцию полового члена.

Вазоактивный интестинальный пептид (VIP) привлек внимание многих исследователей как возможный медиатор эрекции. Имеется множество работ, обнаруживших его в сосудистых и нервных структурах полового члена. Было даже обнаружено количественное преобладание нервных волокон, содержащих VIP над адренергическими волокнами. Сообщается об одновременном обнаружении VTP и nNO-еинтетазы в тканях corpus cavemosum, а также VIP и ацетилхолина в парасимпатических волокнах. На полосках человеческого corpus cavemosum , на препаратах огибающих вен, сокращенных под действием НА, а также на препарате глубокой дорзальной вены, сокращенной PGF2, и препарате кавернозной артерии  VIP обнаружил релаксирующий эффект. Воздействие VIP на ГМК преимущественно опосредовано через аденилатциклазный механизм. VIP в комбинации с фентоламином потенциировал эффект последнего. Однако работы других авторов свидетельствуют о вспомогательной роли VIP как NANC-медиатора.

Кальцитонии – мощный вазодилататор каверзных сосудов человека был обнаружен в различных структурах полового члена и при внутрикавернозном введении вызывал достаточный эректильный ответ.

Предполагается, что в детумесценции участвует нейропептид Y (NPY). Нервы, содержащие NPY, были обнаружены в тканях полового члена человека. Наибольшее их количество наблюдалось в адвентиции артериальных и венозных сосудов, а также среди кавернозной ГМК. Однако сообщения о сократительном эффекте NPY противоречивы. Kirkeby et al (1990) находят контракцию на полосках пенильных вен и кавернозных тел, a Yajima et al (1992) не обнаружили эффектов NPY.

В человеческой кавернозной ткани был обнаружен вазопрессин в концентрации, которая в 10 раз превышает его уровень в плазме крови. Его эффекты состоят в контракционном влиянии на ГМК. Однако антагонисты вазопрессина не препятствовали электрически вызванным сокращениям corpus cavemosum. Изучается также значение обнаруженных в структурах полового члена и субстанции Р и соматостатина.

Определенно влияние парасимпатическая нервная система оказывает также и на выделение эндотелиальных факторов релаксации. К этим факторам относятся простагландин Е (PGE1), простациклин (PGI). Подобно PGE1, простациклин – мощный вазодилятатор. Синтез простациклина стимулируется мускариночувствительным агонистами. Противоположным действием обладает простагландин F2 (PGF2), который вызывает сокращение гладкомышечных структур кавернозной ткани.

Широкое использование простагландина PGE1 для лечения ЭД стало возможным благодаря изучению физиологической роли эйказаноидов в механизме эрекции. В человеческих кавернозных телах обнаружены различные эйказаноиды и содержится инактивирующий их фермент. Их синтез угнетается гипоксией тканей полового члена. Простагландин Е; обладает релаксирующим эффектом, а также препятствует выбросу НА из адренергических окончаний. Его внутриклеточным посредником выступает аденилатциклазная система. PGD имеет противоположный модулирующий эффект на адренергический волокна. 

Среди известных биологически активных веществ обращают на себя внимание гистамин и серотонин. Тучные клетки, которые синтезируют гистамин, были обнаружены в кавернозной ткани человека. Возможен также его синтез эндотелием.

Итак, система регуляции обеспечивает согласование всех фаз эрекции. Факторы, направленные на релаксацию гладкомышечных структур полового члена, вызывают повышение внутрикавернозного давления и эрекцию. Контрактильные вещества, наоборот, обеспечивают детумесценцию и поддержание состояния покоя. Мишенью их действия выступают гладкомышечные структуры полового члена, которые функционируют как единый синцитий. Особые межклеточные контакты (нексусы) обеспечивают межклеточный обмен ионов и вторичных мессенджеров, чем регулируют состояние сократительного аппарата соседних клеток. В связи с этим нексусы интенсивно изучаются в последнее время, и особенно для лечения ЭД в рамках генной терапии.

Возможность вмешательства с лечебной целью во внутриклеточные структуры возникла в процессе детального изучения работы ГМК. Что касается механизма эрекции, то наряду с общими моментами ее функционирования имеют значение особенности тканей полового члена.

Внутриклеточные механизмы эрекции.

На клеточном уровне расслабление ГМК опосредуется двумя различными механизмами, взаимодействующими друг с другом: ц-АМФ и ц-ГМФ. Повышение внутриклеточной концентрации данных вторичных передатчиков (ц-АМФ и ц-ГМФ) приводит к активации протеинкиназы, под воздействием которой происходит фосфорилирование белков клеточной мембраны, активирующее вольтаж-зависимые кальциевые каналы, что завершается выходом кальция во внеклеточное пространство. Снижение концентрации кальция во внутриклеточном и повышение его концентрации во внеклеточном пространстве приводит к изменению потенциала клеточной мембраны и релаксации гладкомышечных клеток трабекул кавернозной ткани и эрекции пениса. Как и в поперечно-полосатой мышце, содержание внутриклеточного свободного кальция является ключом к регуляции тонуса гладкой мускулатуры. В спокойном состоянии уровень саркоплазматического кальция составляет 120-270 ммоль/л, тогда как во внеклеточной жидкости его концентрация колеблется в пределах 1,5- 2ммоль/л. Этот градиент поддерживается мембранным Са⁺⁺-насосом и Na⁺/Ca⁺⁺ -переносчиком. Нервная и гуморальная стимуляция способна открывать Са⁺⁺ – каналы, вследствие чего Са⁺⁺ поступит в саркоплазма, что снизит его градиент. Повышение уровня саркоплазматического кальция (с 2-3 до 550-700 ммоль/л) запускает фосфорилирование миозина и последующее гладкомышечное сокращение. В противоположность поперечнополосатой мускулатуре, где Са⁺⁺ связывается белком, ассоциированным с тонкими филаментами (зропонином), в гладкомышечной ткани он связывается с кальмодулином. Этот Са⁺⁺– кальмодулиновый комплекс активирует кинзу светлых цепей миозин (MLCK – myosin light-chain kinase), соединяясь с каталитической субединицей фермента.

Активированная MLCK катализирует фосфорилирование регуляторной светлой цепи субъединицы миозина (MLC – light-chain subunits of myosin). Фосфорилированная MLC активизирует АТФазу, запускающую обращение головок миозина (поперечные мостики) вдоль актиновых филаментов, вызывая сокращение гладкомышечной клетки.

Падение уровня Са⁺⁺ вызывает диссоциация комплекса Ca⁺⁺– кальмодули – MLCK, в результате чего происходит дефосфорилирование MLC посредством фосфатазы светлых цепей миозина (MLCP – myosin light-chain phosphatase) и расслабление клетки.

Существует и кальций-независимая регуляция тонуса ГМК. Так, в эксперименте показано, что в гладкой мышце отношение силы сокращения к концентрации свободного саркоплазматического Са⁺⁺ является изменчивым и зависит от специфических механизмов активации. Например, а-адреномиметики демонстрируют С⁺⁺-сенсибилизирущий эффект. Показано, что при постоянной Са⁺ может наблюдаться изменение силы сокращения. Са-сенсибилизирущие агонисты были опосредованы гуанозинтрифосфат (ГТФ)-связывающим протеином, который активирует протеинкиназу С или арахидоновую кислоту как вторичные мессенджеры. Последние ингибируют фосфатазу светлых цепей миозина, тем самым увеличивая концентрацию фосфорилированных MLC. Таким образом, фосфорилирование миозин и последующее мышечное сокращение происходит без изменения Са.

Са⁺⁺ десенситизация происходит in vivо в присутствии Са⁺⁺ в концентрации, превышающей необходимую для активизации MLCK-азы. При этом активируется Са⁺⁺ -кальмодулинзависимая протеинкиназа II, которая в свою очередь препятствует связи МГСК с Са⁺⁺ -кальмодулиновым комплексом.

В результате инактивация MLCK-азы приводит к преобладанию де- фосфорилирования миозина MLCP-азой и последующему расслаблению гладкой мышцы. Кроме того, MLCP-аза активируется непосредственно и оксидом азота.

Трансформация энергии электрического импульса в механическое сокращение ГМК рассматривается как понятие электромеханического сопряжения. При этом изменение Са обусловлено изменением мембранного потенциала.

Фармакомеханическое сопряжение описывает регуляцию концентрации саркоплазматического Са⁺⁺ без изменения мембранного потенциала. Главным механизмом в данном случае является освобождение инозитол 1,4,5-трифосфата  и регуляция кальциевой чувствительности. Кроме того, специфические средства могут активировать Са⁺⁺ -каналы L-типа при постоянном мембранном потенциале, а также неспецифические ионные канаты. В результате повышается концентрация свободного внутриклеточного Са и происходит сокращение. Многие агонисты (а-адреномиметики, ацетилхолин, ангиотензин, вазопрессин) связываются со специфическими мембранными рецепторами, которые сопряжены через G-протеии с фосфолипазой С. Последняя гидролизирует фосфотидинозитол 4,5-дифосфат в 1,2-диацилглицерол и IP3. Водорастворимый ТРЗ связывается со своим специфическим рецептором на мембране саркоплазматического ретикулума (внутриклеточное депо Са). Так как концентрация Са⁺⁺ ретикулума составляет около 1 ммоль/л, то Са⁺⁺ входит в саркоплазму согласно градиенту концентрации и запускает сокращение. Это повышение Са активирует особые кальцийзависимыс Са⁺⁺ -каналы, что дополнительно облегчает вход в саркоплазму Са⁺⁺.

Внутриклеточные посредники регуляции тонуса ГМК – цАМФ и цАМФ – инактивируются фосфодиэстеразами (ФДЭ) в процессе гидролиза. Эта важная роль в регуляции гладкомышечного тонуса и специфичность для отдельных видов и тканей сделали ФДЭ привлекательной мишенью для фармакологического вмешательства. Выделены пять семейств ФДЭ гладких клеток: Са⁺⁺-кальмодулинстимулируемая (ФДЭ-1), цГМФ-стимулируемая (ФДЭ-2), цГМФ-ингибируемая (ФДЭ-3), цАМФ-специфическая (ФДЭ-4), цАМФ- специфическая (ФДЭ-5). В кавернозной ткани функционируют ФДЭ -2, -3, -4, -5. Наиболее важными называют ФДЭ-3 и ФДЭ-5.