Синдром Мартина-Белл

Синдром Мартина-Белл – заболевание генетического происхождения. Основными звеньями патологического процесса при синдроме Х-ФРА на молекуляном уровне является экспансия нестабильного тринуклеоидного повтора CGG (в первом экзоне гена FMRI (fragile X mental retardation I) или метилирование CpG-островка этого гена и подавление экспрессии FMRP-белкового продукта гена FMRI. В последних работах попытки коррелировать поведенческий фенотип, экспрессию FMR1 протеина и траекторию психического развития мальчиков с синдромом Х-ФРА не продемонстрировали взаимосвязь между поведением и FMR1 (Bailey D.B. ct al., 2001). Таким образом, патофизиологическая роль мутации FMR1 и ее отношение с фенотипом аутизма остается неопределенной (Rogers S.J. et al., 2001). 

Ко второму направлению изучения атипичного аутизма, относится исследование синдрома Мартина-Белл в рамках аутистических расстройств при генетически обусловленной хромосомной патологии. Данная патология привлекает к себе внимание в связи с тем, что по данным разных авторов аутизм при Х-ФРА встречается достаточно часто – от 15-25% до 50 – 90% случаев, является аутистическиподобным по мнению В.М. Башиной (1999), наиболее выражен и приближается к классическому аутизму.

Синдром Мартина-Белл – распространенность

Распространенность синдрома Мартина – Белл среди новорожденных мальчиков составляет от 1 на 1000 до 1 на 2000. 

В 1976 году J.Cantu с соавт. впервые описал клинические особенности у больных с ломкой Х-хромосомой. С этого периода постепенно увеличивается число работ, посвященных изучению поведенческого фенотипа этого заболевания, подробно описан интеллектуальный дефект, гипердинамический синдром, частично изложена шизофреноподобная симптоматика с указанием на присутствие аутизма у ряда больных при данном заболевании.

Синдром Мартина-Белл – признаки

Больным свойственен специфический психофизический фенотип и особый поведенческий фенотип. 

К менее специфичным отнесены: большая голова, большие низко расположенные уши, светлые волосы и глаза. Вместе взятые они составляют «портретную» диагностику синдрома Мартина-Белл. Макроорхизм для детей не характерен и диагностического значения не имеет. 

По данным И.А.Скворцова, Е.А. Селивановой, В.М.Башиной и др. (1999), первые месяцы жизни дети развиваются нормально. К полугоду проявляются симптомы аутизма с остановкой в умственном развитии: ограничивается общение, отторгается тактильный контакт с матерью, останавливается формирование глазной реакции, слежения, что сочетается с робостью, избеганием взгляда. Возникают стереотипные спонтанные регрессивные движения протопатического и более глубинного уровня с расширением набора на последующих возрастных этапах. После становления ходьбы выступает двигательная расторможенность с дефицитом внимания. К 1,5-2 годам замедляется формирование речи, возникают персеверации. Игровая деятельность также носит стереотипный характер, протекает в одиночестве, с отказом от социальных контактов с родными и сверстниками. 

К особенностям аутистического поведения у этих больных авторы отнесли осциллирующий характер отрешенности на протяжении коротких отрезков времени со сменяющейся тенденцией к более полноценному общению, смягчению отрешенности. Периодически у ребенка выявляются черты примитивного, свойственного более раннему возрасту поведения, усиливаются стереотипии в моторной и речевой сферах, вплоть до полного угнетения активности. Смешения более ранних и более поздних функций не происходит, а наблюдается целостное реагирование, как бы соответствующее то более раннему, то более зрелому возрасту. Флюктуация активности остается постоянным качеством энергетического потенциала у этих лиц, выраженность ее с возрастом смягчается. Нарастают когнитивные проблемы, торпидность в мышлении. С годами умственный дефект имеет тенденцию к утяжелению, углублению пустой аутизации с психическим опустошением, нарастающей астенией.

Синдром Мартина-Белл – диагностика

У больных детей с синдромом Мартина-Белл отмечаются характерные изменения ЭЭГ в виде отсутствия затылочного альфа-ритма при доминировании в лобно-центрально-теменных областях коры высокоамплитудной (до 160 мкВ) ритмической 0- активности частотой 5-7 Гц, занимающей от 30 до 90% записи. Этот ритм практически не подавляется при открывании глаз, в большинстве случаев отмечается его депрессия на моторные пробы. 9-активность доминирующей частоты не претерпевает существенных изменений с возрастом, остальные ритмические диапазоны изменяются. В возрастном интервале 8-11 лет возникает увеличение индекса a-активности в центральных зонах коры. Последнее связано с появлением в этих зонах сенсомоторного ритма а-диапазона. 

Корреляций между картиной ЭЭГ и наличием или отсутствием симптомов аутизма при Х-ФРА выявлено не было. 

Изменения, регистрируемые при Х-ФРА при проведении МРТ головного мозга, по данным И.А. Скворцова с соавт. (2003), оказались следующими: расширение ликворных пространств (главным образом – боковых желудочков мозга, преимущественно в области задних рогов, но также третьего и четвертого желудочков, субарахноидальных пространств и окружности ствола мозга и мозжечка), выраженное изменение плотности перивентрикулярного белого вещества как в больших полушариях, так и в мозжечке, атрофия коры мозга, преимущественно в передних отделах лобных и височных долей. 

При исследовании синдрома экспансии тринуклеотидных цитогенными основаниями ДНК динамической мутации изменяется не качество, а количество нуклеотидных повторов. При превышении некоторого нормального числа  Мартина-Белл был открыт феномен повторов (триплета, образованного  цитозин-гуанин-гуанин (СГГ). При тринуклеотидных повторов в гене возникает мутация, приводящая к заболеванию. У нормальных индивидуумов число CGG-повторов в X-хромосоме колеблется от 2 до 54. Увеличение длины повтора до 200-230, не сопровождающееся клиническими проявлениями, называется премутацией. Дальнейшая экспансия повтора, свыше 230 копий, является полной мутацией и обычно сопровождается клиническими проявлениями синдрома Мартина-Белл. Переход от состояния премутации к полной мутации происходит только при передаче гена от матери. Экспансия CGG-повторов зависит от пола потомков: она увеличена при передаче от матери к сыну в большей мерс, чем при передаче от матери к дочери.

Экспансия триплетов является постзиготическим событием и происходит на ранних стадиях эмбриогенеза. Поэтому так необходима своевременная пренатальная диагностика данного заболевания путем исследования околоплодных вод или ворсинок хориона начиная с 12,5 недели развития, что дает возможность определить как аномальное расположение триплета CGG в гене FMR1, так и гиперметиляцию его островка CpG. К указанным диагностическим возможностям в настоящее время добавляется возможность дозачаточной или доимплатационной диагностики, при которой техника основывается на генетическом исследовании эмбрионов оплодотворенных in vitro, выборе и перенесении в матку тех из них, которые не подвержены ни мутации, ни премутации для принятия решения о прерывании беременности в случае подтверждения диагноза. 

Необычность наследования синдрома Мартина-Белл заключается в том, что не все, а лишь 80% мужчин, носители мутантного гена, имеют клинические и цитогенетические признаки заболевания. Оставшиеся 20% как клинически, так и цитогенетически нормальны. Однако после передачи мутации своим дочерям, они могут иметь пораженных внуков. Такие мужчины названы трансмиттерами передатчиками неэкспрессированного мутантного гена. Наряду с этим, в литературе были описаны 2 типа женщин – гетерозиготных носительниц гена фрагильной Х-хромосомы. Первый тип – дочери нормальных мужчин-трансмиттеров, не имеющие синдрома Мартина-Белл и ломкой Х-хромосомы при цитогенетическом обследовании. Второй тип – внучки нормальных мужчин-траисмитгеров, а также родные сестры пораженных мужчин, обнаруживающие клинические признаки заболевания до 35% случаев. 

Применение метода сокращенного трехгруппового анализа мальчиков с Х-ФРА, мальчиков с аутизмом и мальчиков как с Х-ФРА, так и с аутизмом показало, что дети с сочетанием Х-ФРА и аутизма оказались значительно более замедлены в развитии, чем дети только с аутизмом или только с X-ФРА.

Синдром Мартина-Белл – лечение

На сегодняшний день, лечения синдрома Мартина-Белла нет.