Старение и изменения церебрального энергетического обмена при болезни Альцгеймера

Нарушения энергетического обмена играют существенную роль в развитии болезни Альцгеймера (БА). Большинство авторов, исследовавшие энергетический обмен у больных БА, указывают на снижение по сравнению с нормой интенсивности метаболизма глюкозы в теменных, височных и лобных ассоциативных корковых областях при относительной сохранности его в первичной сенсомоторной, зрительной коре, а также в мозжечке, в базальных ганглиях и таламусе. Эти изменения выражены даже на ранних стадиях БA ученые изучали относительный метаболизм глюкозы в ассоциативных областях по отношению к проекционным, которые мало страдают при БА. У здоровых людей этот показатель был много больше и зависел от возраста. Метаболические различия были менее заметны между больными БА и старыми людьми, чем между больными БА и молодыми испытуемыми. Локальный мозговой кровоток в ассоциативных областях у больных БА был снижен, но значимых корреляций между скоростью кровотока и тяжестью БА или возрастом не отмечается. В связи со снижением аэробного окисления и относительным увеличением гликолиза при БА продукция лактата повышена.

У больных БА выявлены нарушения в работе митохондрий. Активность цитохромоксидазы – фермента дыхательной цепи снижена, что приводит к ускользанию электронов из дыхательной цепи и усилению продукции свободных радикалов кислорода. Последние, являясь индукторами апоптоза, вызывают нарастание атрофии.

По данным МРТ при БА снижено образование фосфокреагина и, возможно, АДФ. Энергии становится недостаточно для поддержания мембранных потенциалов нейронов и происходит их частичная деполяризация. Вследствие этого даже обычные концентрации возбуждающего медиатора глютамата вызывают избыточную активацию NMDA рецепторов, что приводит к накоплению Са в нейроне, активации Са-зависимых эндонуклеаз, липаз и протеаз и деградации клеточных структур.

Показано, что снижение энергетического метаболизма играет ключевую роль в нарушении синтеза ацетилхолина, так как предшественник этого медиатора, ацетил-СоА, образуется в мозге, главным образом, гликолитическим путем из глюкозы. Нарушение нормального процессинга белка предшественника амилоида, являющегося репаративным белком клеточных мембран, также связано со снижением энергетического метаболизма. В норме этот белок интегрирован в клеточные мембраны и разрезается протеазами в бета области. Этот процесс АТФ-зависим. При критическом снижении синтеза АТФ у больных БА белок предшественник амилоида не может быть встроен в клеточные мембраны, и соответственно нарушается его расщепление в бета области. Вследствие этого происходит аномальный процессинг белка, и из его бета фрагментов синтезируется бета- амилоид, который прогрессивно накапливается в сенильных бляшках и сосудистой стенке.

Предполагается, что энергетический дефицит, возникающий уже при нормальном старении, играет существенную роль в инициации БА. Нормальное старение мозга сопровождается легким, но постоянным снижением образования энергии в мозге вследствие изменения работы различных систем, участвующих в церебральном энергообеспечении. Возникает уменьшение мозгового кровотока, повреждается ГЭБ, снижается метаболизм глюкозы и 0₂. Наблюдаются нарушения работы митохондрий в нервных и глиальных клетках. Важную роль в изменении метаболизма глюкозы играет десенситизация нейрональных инсулиновых рецепторов, которая особенно усиливается при стрессе под влиянием кортизола с последующей дисфункцией этих рецепторов из-за изменения структуры и функции мембран (S. Ноуег, 1995). Развивающееся вследствие нарушения работы митохондрий снижение кислородного метаболизма глюкозы и относительное преобладание гликолиза вызывает внутриклеточный нейрональный ацидоз. Закисление способствует интенсификации свободнорадикального окисления, повреждающего мембраны, ядро и другие структуры нейронов. Значительное снижение pH запускает механизмы апоптоза – запрограммированной клеточной смерти. Церебральный ацидоз влияет на специфические механизмы развития БА. В экспериментальных работах показано, что повышенная продукция лактата в мозге нарушает процессинг белка-предшественника амилоида и способствует образованию отложений бета-амилоидного протеина.

Хотя результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о важном патогенетическом значении изменений энергетического метаболизма и кислотно-щелочное равновесие головного мозга в развитии БА, до появления методов компьютерной визуализации церебральных биохимических процессов и анализа уровня постоянных потенциалов исследование изменений кислотно-щелочного баланса в мозге у больных БА было затруднено и эта область остается недостаточно изученной.