В недавних доклинических исследованиях было обнаружено, что вдыхание смеси живых Lactobacilli ослабляет воспаление лёгких и улучшает их функцию и структуру при хронических заболеваниях лёгких, таких как бронхолёгочная дисплазия (БЛД) и хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ).
Исследование, опубликованное в журнале Nature Communications, раскрыло механизм действия этого биотерапевтического продукта — порошковой смеси живых Lactobacilli. Этот продукт уменьшает нейтрофильное воспаление и снижает уровень широкого спектра воспалительных маркеров при БЛД и ХОБЛ.
Чаритарт Вивек Лал (Charitharth Vivek Lal), неонатолог из Университета Алабамы (University of Alabama) в Бирмингеме, и Амит Гаггер (Amit Gaggar), пульмонолог из того же университета, руководили этим исследованием. Они объясняют, что результаты исследования предоставляют новую парадигму для понимания структурных заболеваний лёгких.
Исследование показало, что лактобактерии играют решающую роль в регуляции активности лёгочных протеаз, которая связана с разрушением, вызванным генерацией матрикинов и обменом внеклеточного матрикса, а также с хроническим нейтрофильным воспалением, повреждающим воздушные мешки в лёгких.
Предыдущие исследования, показали, что у младенцев с тяжёлой бронхолёгочной дисплазией снижается количество лактобактерий и увеличивается количество протеобактерий, а также повышаются концентрации протеобактериального эндотоксина. Эти результаты подтвердили возможную защитную роль лактобацилл в лёгких и возможность их использования для лечения хронических заболеваний лёгких.
В последнем исследовании учёные представили механизм действия лечения лактобациллами для уменьшения дальнейшего развития заболевания. Они также продемонстрировали безопасность и эффективность живого биотерапевтического лечения на модели детёнышей мышей для БЛД и трёх моделях мышей ХОБЛ.
БЛД развивается у некоторых глубоко недоношенных детей после повреждений, вызванных высоким напряжением кислорода или искусственной вентиляцией лёгких, необходимой для поддержания их жизни. ХОБЛ возникает у пожилых людей, особенно у курильщиков, и убивает около 130 000 американцев в год и ещё около 3 миллионов во всём мире.
Лал говорит: «Ингаляционные живые биотерапевтические продукты обещают бороться с распространёнными путями прогрессирования заболеваний, которые в будущем могут быть нацелены на различные заболевания лёгких. Доклинические данные на животных наводят на размышления, и безопасность потенциального препарата на людях будет проверена в предстоящих клинических испытаниях. Данные о безопасности взрослых людей при ХОБЛ помогут снизить риски на пути к одобрению использования препарата у младенцев с бронхолёгочными заболеваниями».
Учёные выдвинули гипотезу, что мышиные модели пограничного расстройства личности будут демонстрировать повышенные уровни ацетилированного пролина-глицин-пролина, или Ac-PGP, пептида, полученного из внеклеточного матрикса, как это наблюдалось у недоношенных детей с пограничным расстройством личности. Это было продемонстрировано на моделях мышей с БЛД, а исследования усиления или потери функции показали влияние Ac-PGP.
Интраназальное введение Ac-PGP усиливало нейтрофильное воспаление и деградацию лёгких. Когда вместе с Ac-PGP вводили ингибитор Ac-PGP, маркеры нейтрофильного воспаления уменьшались и улучшалась структура лёгких.
Затем исследователи показали, что запатентованная смесь Lactobacilli L. planatarum, L. acidophilus и L. rhamnosus лучше всего работает в синергии по снижению воспалительной протеиназы MMP-9, которая помогает высвобождать Ac-PGP из внеклеточного матрикса. Кроме того, супернатант среды для выращивания лактобацилл также снижал MMP-9 в такой же степени, как и живые бактерии лактобацилл.
Ключевым открытием было то, что L(+) молочная кислота, которая вырабатывается в супернатанте среды для выращивания Lactobacilli, снижает содержание MMP-9 in vitro, демонстрируя важную роль этой молочной кислоты как противовоспалительной молекулы. Исследователи обнаружили, что живые лактобактерии в лёгких обеспечивают постоянное, устойчивое высвобождение L(+) молочной кислоты контролируемым и хорошо переносимым образом.
Крупным технологическим достижением, о котором сообщалось в исследовании, стало создание порошка лактобактерий для ингаляции с помощью технологии частиц — частиц, достаточно маленьких, чтобы проникать глубоко в лёгкие, сохраняя при этом жизнеспособные бактерии. Этот живой биотерапевтический продукт затем был протестирован на моделях БЛД и ХОБЛ. На моделях мышей с ХОБЛ смесь успешно уменьшала воспаление в микроокружении лёгких (при одновременном лечении или после травмы).
Интересным открытием стала благоприятная эффективность живого биотерапевтического продукта: он снижает уровень MMP-9 и других провоспалительных цитокинов, а также — или в некоторых случаях лучше, чем — флутиказона фуроата, ингаляционного кортикостероида, одобренного Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США и используемого в комбинированной терапии ХОБЛ.
Исследования безопасности и биораспределения на одной из моделей мышей с ХОБЛ показали, что вдыхание бактериального порошка не вызывало побочных реакций или заболеваний, а лактобактерии не перемещались в дистальные ткани и не накапливались в лёгких.
Литература:
Teodora Nicola et al, A Lactobacilli-based inhaled live biotherapeutic product attenuates pulmonary neutrophilic inflammation, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-51169-0
Ведущий специалист отдела организации клинических исследований, терапевт, врач ультразвуковой диагностики АО «СЗМЦ» (г. Санкт-Петербург), главный редактор, учредитель сетевого издания Medical Insider, а также автор статей
E-mail для связи – [email protected];
