Генетическая ошибка с последствиями: учёные раскрыли скрытый механизм редкого метаболического заболевания

Болезнь, о которой мало кто слышал, но с тяжёлыми последствиями

Классическая гомоцистинурия — это не из тех диагнозов, что часто звучат в новостях. Но она коварна: накапливая в организме аминокислоту гомоцистеин, заболевание со временем бьёт по сосудам, глазам, костям и нервной системе. Причина — мутация в гене, отвечающем за фермент под названием цистатионин-бета-синтаза (CBS), который, по идее, должен «утилизировать» гомоцистеин. Только вот при одной конкретной мутации — R336C — всё идёт наперекосяк.

Новое международное исследование, опубликованное в журнале «The FEBS Journal», проливает свет на то, как именно эта мутация разрушает тонкий биохимический баланс — не ломая структуру фермента, а почти незаметно сбивая его «внутренний ритм».

Работу координировали группы по заболеваниям печени и вычислительной химии исследовательского центра CIC bioGUNE (CIC bioGUNE Research Center) — участника Баскской сети по исследованиям и технологиям (Basque Research and Technology Alliance, BRTA).


Как мутация действует изнутри: тонкая подрывная работа

Сначала кажется, что всё не так уж страшно. Структура фермента вроде бы сохраняется — «скелет» не рушится. Но если приглядеться, становится ясно: динамика фермента меняется. Он становится излишне гибким — а это уже нарушает его нормальную работу.

Луис Альфонсо Мартинес де ла Крус (Luis Alfonso Martínez de la Cruz), научный сотрудник группы по заболеваниям печени в CIC bioGUNE, поясняет: «Наши данные показали, что мутация запускает цепную реакцию мельчайших изменений — от места мутации до участка рядом с коферментом пиридоксальфосфатом (PLP), производным витамина B6, который критически важен для работы фермента».

Другими словами, фермент теряет способность «общаться» с собственным катализатором. Молекулы внутри него всё ещё на месте — но между ними словно теряется сигнал. Это не поломка в лоб, а саботаж в закулисье.


Почему это важно: старые подходы не срабатывают

До сих пор считалось, что эта мутация приводит к полному разрушению структуры фермента — и что из-за этого он не может «принять» кофермент PLP. Но новое исследование показало: структура-то на месте. Проблема в другом — в отсутствии стабильного контакта между активным центром и этим самым коферментом. А это всё меняет.

Например, именно поэтому стандартное лечение гомоцистинурии — добавки витамина B6 — часто не работает. Фермент не может использовать этот витамин, даже если он есть в достатке. Он просто не «слушает» его.


Ещё одна деталь: загадочный модуль Бейтмена

В ходе исследования выяснилось ещё кое-что. Мутация R336C влияет на так называемый модуль Бейтмена — участок фермента, который отвечает за его «регуляторные» движения. В мутантной форме модуль продолжает «двигаться» — но уже не так, как нужно. В результате нарушается доступ субстратов к активному центру — тому самому «гнезду», где происходит химическая реакция.

При этом сам фермент продолжает собираться правильно. Снаружи — всё чинно. А внутри — хаос. Парадокс, но именно он объясняет, почему болезнь протекает так, как она протекает.


Что дальше: точечная терапия вместо универсальных таблеток

Исследование, проведённое совместно с экспертами из исследовательской сети CIBERehd (CIBERehd biomedical research network), Катарского университета (Qatar University) и Университета Вероны (University of Verona), предлагает новые направления терапии. Причём весьма точечные.

Вот что предлагают авторы:

  • разработать препараты, которые восстановят «связь» между ферментом и его коферментом PLP;
  • создать персонализированные подходы, которые помогут «успокоить» модуль Бейтмена и вернуть нужную динамику ферменту.

Эти стратегии могут дать надежду тем пациентам, у которых обычные препараты попросту не работают. Особенно важно, что теперь понятна биохимическая основа этого сопротивления лечению.


Глобальный смысл: редкие болезни — не значит неважные

Работа подчёркивает важность международного научного сотрудничества. И ещё раз напоминает: редкие заболевания, хоть и встречаются нечасто, требуют не меньшего внимания, чем широко распространённые.

Без понимания их скрытых механизмов невозможно двигаться к персонализированной медицине — а именно она становится новой нормой XXI века.

Литература:
Carolina Conter et al, The disease‐linked R336C mutation in cystathionine β‐synthase disrupts communication with the PLP cofactor, yet maintains the enzyme’s overall structural integrity, The FEBS Journal (2025). DOI: 10.1111/febs.70116