Глюкокортикоиды перепрограммируют метаболизм иммунных клеток

Кортизон и другие родственные глюкокортикоиды чрезвычайно эффективны в сдерживании повышенной иммунных реакций. Но раньше о том, как именно они это делают, было известно на удивление мало. Команда исследователей из Ульмского университета (Ulm University) теперь более подробно изучила молекулярный механизм действия.

Как сообщают исследователи в научном журнале Nature, глюкокортикоиды перепрограммируют метаболизм иммунных клеток, активируя естественные «тормоза» организма при воспалении. Эти результаты закладывают основу для разработки противовоспалительных средств с меньшим количеством и менее тяжелыми побочными эффектами.

Глюкокортикоид кортизон на самом деле естественным образом присутствует в организме в виде кортизола, гормона стресса. Организм вырабатывает кортизол, чтобы улучшить реакцию организма на стресс. Кортизол вмешивается в метаболизм сахара и жиров и влияет на другие параметры, включая артериальное давление, частоту дыхания и сердечного ритма.

В более высоких дозах кортизол также подавляет активность иммунной системы, что делает его полезным в медицинских целях. Благодаря своей превосходной эффективности синтетические производные глюкокортикоидов, подавляющие воспаление даже больше, чем природные вещества, присутствующие в организме, используются для лечения широкого спектра иммуноопосредованных воспалительных заболеваний. Они являются одними из наиболее широко используемых лекарственных средств из всех.

Глюкокортикоиды влияют не только на гены, но и на источники клеточной энергии.

Однако препараты на основе глюкокортикоидов также имеют побочные эффекты, особенно при более высоких дозах и при длительном применении. Эти побочные эффекты связаны с другими эффектами собственного кортизола в организме. К ним относятся высокое кровяное давление, остеопороз, диабет и увеличение веса.

С целью разработки противовоспалительных средств с меньшим количеством и менее тяжёлыми побочными эффектами группа исследователей под руководством профессора Герхарда Кренке (Gerhard Krönke), директора отделения ревматологии и клинической иммунологии Шарите, провела более тщательное исследование того, как иммуносупрессивные препараты эффекты глюкокортикоидов точно работает.

«Ранее было известно, что глюкокортикоиды активируют ряд генов в разных клетках организма», — объясняет Кренке. «Но посредством этого механизма они в основном активируют ресурсы, имеющиеся в организме. Это не объясняет его сильный иммунодепрессивный эффект».

«В нашем исследовании мы теперь смогли показать, что глюкокортикоиды влияют не только на экспрессию генов в иммунных клетках. Они также влияют на клеточные электростанции, митохондрии. И что это влияние на клеточный метаболизм, в свою очередь, имеет решающее значение для противовоспалительный эффект, оказываемый глюкокортикоидами».

В ходе исследования ученые сосредоточились на макрофагах, типе иммунных клеток, ответственных за уничтожение злоумышленников, таких как вирусы и бактерии. Эти клетки также могут играть роль в возникновении иммуноопосредованных воспалительных заболеваний.

Исследователи изучили, как эти иммунные клетки, полученные в данном случае от мышей, реагировали на воспалительные стимулы в лабораторных условиях и какие эффекты имело дополнительное введение глюкокортикоидов. Исследователи заметили, что глюкокортикоиды не только влияют на экспрессию генов, но и оказывают существенное влияние на обращение вспять изменений в клеточном метаболизме, вызванных воспалительными стимулами.

«Когда макрофаги переводятся в режим «борьбы», они перенаправляют свою клеточную энергию на подготовку к бою. Вместо того, чтобы поставлять энергию, их митохондрии производят компоненты, необходимые для борьбы с злоумышленниками», — объясняет Кренке, описывая происходящие процессы.

«Глюкокортикоиды обращают этот процесс вспять, отключая режим «борьбы» и, так сказать, превращая мечи в орала. Особенно важную роль в этом играет крошечная молекула, называемая итаконатом».

Итаконат опосредует противовоспалительный эффект глюкокортикоидов.

Итаконат — это противовоспалительное вещество, которое организм естественным образом вырабатывает внутри своих митохондрий. Макрофаги производят его на ранней стадии, когда они активируются, поэтому воспалительная реакция утихнет через определенный период. Однако создание этого естественного иммунного «тормоза» требует достаточного количества топлива.

Когда клеточные электростанции готовятся к битве, это уже не так, поэтому производство итаконата через некоторое время прекращается. При нормальном кратковременном воспалении такое время является эффективным, поскольку за это время иммунный ответ также ослабевает.

«При постоянном воспалительном стимуле снижение выработки итаконата является проблемой, потому что тогда не существует иммунного «тормоза», хотя иммунная система все еще работает на всех цилиндрах, что в конечном итоге способствует хроническому воспалению», — объясняет доктор Жан-Филипп Оже (Jean-Philippe Auger) из Университетской клиники Эрлангена и первый автор исследования.

«И здесь вмешиваются глюкокортикоиды. Перепрограммируя функцию митохондрий, они ускоряют образование итаконата в макрофагах, восстанавливая его противовоспалительный эффект».

Поиск новых активных веществ

Используя животные модели астмы и ревматоидного артрита, исследователи смогли продемонстрировать, насколько противовоспалительный эффект глюкокортикоидов зависит от итаконата. Глюкокортикоиды не оказали эффекта на животных, которые не могли вырабатывать итаконат.

Итак, если итаконат опосредует иммунодепрессивный эффект кортизона, нельзя ли назначать итаконат напрямую вместо глюкокортикоидов?

«К сожалению, итаконат не является особенно хорошим кандидатом в качестве противовоспалительного препарата, поскольку он нестабилен и из-за своей высокой реактивности может вызывать побочные эффекты при системном применении», — заключает Кренке.

«Помимо этого, мы предполагаем, что процессы у людей немного сложнее, чем у мышей. Поэтому наш план состоит в поиске новых синтетических соединений, которые так же эффективны, как глюкокортикоиды, в перепрограммировании митохондриального метаболизма внутри иммунных клеток, но имеют меньше и менее серьезные побочные эффекты».

Литература:
Gerhard Krönke, Metabolic rewiring promotes anti-inflammatory effects of glucocorticoids, Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07282-7. www.nature.com/articles/s41586-024-07282-7