В новом исследовании, опубликованном в журнале Dryad, ученые из Мичиганского университета (University of Michigan) предложили структуру моделирования, которая поможет предсказать, как будет развиваться устойчивость к антибиотикам в ответ на различные комбинации лечения.
Практическая значимость работы
Результаты исследования помогут врачам оптимизировать выбор, время, дозу и последовательность антибиотиков, используемых для лечения распространенных инфекций, помогая остановить растущую угрозу устойчивости к антибиотикам для современной медицины.
Взаимодействие между антибиотиками может ускорять, замедлять или даже обращать вспять эволюцию устойчивости, а устойчивость к одному препарату может также влиять на устойчивость к другому. Эти взаимодействия включают гены, конкурирующие пути эволюции и внешние стрессоры.
Материалы и результаты исследования
Ученые применили фундаментальное измерение приспособленности микроорганизмов — скорость их роста, измеряемую простой кривой роста с течением времени — и связали это с устойчивостью к двум теоретическим лекарственным препаратам. В новой модели авторы исследования предположили, что устойчивые к лекарственным средствам мутантные микроорганизмы реагируют на высокую концентрацию препарата точно так же, как чувствительные к лекарственному веществу клетки реагируют на низкую концентрацию антибиотика. Это предположение о масштабировании означает, что поведение мутантов при росте может быть выведено из поведения предковых клеток, просто измеряя их рост в диапазоне концентраций.
Затем авторы связали это предположение с известной статистической зависимостью, называемой уравнением Прайса, чтобы объяснить, как лекарственные взаимодействия и перекрестная резистентность влияют на то, как популяции количественно развивают резистентность и адаптируются к комбинациям лекарственных препаратов. Эта модель изменения масштаба показала, что выбор признаков устойчивости определяется как взаимодействием лекарств, так и перекрестной резистентностью (когда клетки развивают устойчивость к одному из лекарств и становятся устойчивыми ко второму лекарству одновременно). Смесь двух препаратов в модели приводит к заметно разным траекториям роста и скорости адаптации роста, в зависимости от того, как лекарства взаимодействуют.
Например, адаптацию роста можно замедлить с помощью препаратов, которые взаимно ослабляют друг друга, — лекарств, которые взаимодействуют «антагонистически», но эффект можно смягчить или даже обратить вспять, если устойчивость к одному лекарству сильно коррелирует с устойчивостью к другому. Прогнозы модели помогают объяснить противоречивое поведение, наблюдаемое в прошлых экспериментах, например, замедленную эволюцию, наблюдаемую при одновременном применении комбинации тигециклина и ципрофлоксацина — двух антибиотиков, обычно используемых в клинических условиях — к условно-патогенному микроорганизму E. faecalis.
Создав базовую модель, ученые затем добавили влияние мутаций на лекарственную устойчивость. Исследователи рассмотрели два разных пути накопления мутаций. В первом случае между наследственной генетикой и всеми возможными комбинациями мутаций существовал единый путь. Во втором авторы предположили, что мутации должны возникать в определенной последовательности. Ученые использовали теоретическую комбинацию двух препаратов, одно в более высокой дозе, чем другое. Исследователи обнаружили, что последовательный путь ведет к более медленной адаптации роста, отражая его эволюцию до первого наиболее приспособленного мутанта перед дальнейшей адаптацией.
Помимо возможности включить в модель мутации, ученые также проверили, могут ли они предсказать эффекты различных сроков и последовательностей лечения антибиотиками. Ученые изучили 2 последовательных режима, A и B, основанные на различных комбинациях доз тигециклина и ципрофлоксацина. Исследователи обнаружили, что как уровень устойчивости к двум препаратам, так и скорость роста увеличиваются во время лечения, как они и ожидали. Но динамика этого увеличения зависит от относительной продолжительности каждого лечения и общей продолжительности лечения.
Ученые разработали модель, которая учитывает лекарственные взаимодействия и перекрестную резистентность, чтобы предсказать, как микроорганизмы будут адаптироваться с течением времени, что затем можно будет измерить экспериментально.
Авторы другого исследования заявляют, что антибиотики помогут в лечении меланомы.
Врач кардиолог, терапевт, врач функциональной диагностики АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), редактор и автор статей
