Исследователи из Университета Торонто (University of Toronto) обнаружили в кишечнике природные соединения, которые можно использовать для уменьшения воспаления и других симптомов проблем с пищеварением. Этого можно достичь путем связывания соединений с важным, но плохо изученным ядерным рецептором.
В микробиоме кишечника обитают бактерии, которые производят соединения в качестве побочных продуктов питания остатками пищеварения. Соединения могут связываться с ядерными рецепторами, которые помогают транскрибировать ДНК с образованием белков и некодирующих сегментов РНК.
Определив, какие микробные побочные продукты можно использовать для регулирования рецепторов, ученые надеются использовать их потенциал для лечения заболеваний.
«Мы провели беспристрастный анализ малых молекул в микробиоме кишечника человека», — комментирует Цзябао Лю (Jiabao Liu), автор исследования и научный сотрудник Центра клеточных и биомолекулярных исследований им. Доннелли Университета штата Техас (U of T’s Donnelly Centre for Cellular and Biomolecular Research). «Мы обнаружили, что эти молекулы действуют аналогично искусственным соединениям, которые в настоящее время используются для регулирования конститутивного рецептора андростана, также известного как CAR. Это делает их жизнеспособными кандидатами для разработки лекарственных средств».
Исследование было опубликовано в научном журнале Nature Communications.
CAR играет решающую роль в регулировании расщепления, поглощения и удаления чужеродных веществ в печени, включая лекарственные средства. CAR также участвует в воспалении кишечника.
«Одна из проблем изучения CAR заключается в том, что не существует полезного соединения, которое связывалось бы как с человеческой, так и с мышиной версией рецептора — последний необходим для исследований и моделирования заболеваний перед тестированием на людях», — комментирует Генри Краузе (Henry Krause), главный исследователь и профессор молекулярной генетики в Центре им. Доннелли. «Предыдущие усилия были сосредоточены на разработке молекул с сильной способностью связывания и активации. В результате появились синтетические регуляторы, которые чрезмерно активируют рецептор, что может привести к непредвиденным результатам. Обнаруженные нами природные соединения не вызывают этой проблемы».
Двумя соединениями, обнаруженными при скрининге метаболитов, были дииндолилметан (ДИМ) и дииндолилэтан (ДИЭ). В то время как ДИМ ранее был идентифицирован при отборе образцов кишечника человека, ДИЭ – нет. Это исследование является первым случаем обнаружения ДИЭ в микробиоме человека.
Эти два соединения регулируют CAR как в печени человека, так и мыши. Также было обнаружено, что они соответствуют эффективности искусственного человеческого регулятора CAR под названием CITCO.
Многообещающим открытием для будущих исследований регуляции CAR было то, что ни одно из соединений не вызывало побочных эффектов, таких как увеличение печени, у мышей. Это означает, что ДИМ и ДИЭ можно использовать для изучения функции и регуляции CAR у мышей, а результаты можно применить к людям.
«Этот рецептор играет роль в развитии диабета, жировой болезни печени и язвенного колита тонкой кишки», — заключает Лю. «Потенциально мы могли бы решить все эти проблемы с помощью двух обнаруженных нами природных соединений, которые уже существуют в кишечнике человека».
Литература:
Jiabao Liu et al, Diindoles produced from commensal microbiota metabolites function as endogenous CAR/Nr1i3 ligands, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-46559-3
Ведущий специалист отдела организации клинических исследований, терапевт, врач ультразвуковой диагностики АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), главный редактор, учредитель сетевого издания Medical Insider, а также автор статей
E-mail для связи – [email protected];
