Фиброз печени: гигантские клетки компенсируют нарушение иммунной функции

Группа исследователей обнаружила ранее неизвестный компенсаторный механизм при заболевании печени. Если клетки Купфера (KК), особый вид иммунных клеток печени, повреждаются из-за рубцевания тканей, иммунные клетки из костного мозга мигрируют в орган, где образуют более крупные кластеры клеток для выполнения той же функции.

Новизна и практическая значимость работы

Исследователи из Медицинской школы Камминга при Университете Калгари (Cumming School of Medicine at the University of Calgary) и Берлинском медицинском университете Шарите (Charité-Universitätsmedizin Berlin) впервые наблюдали, как печень сохраняет свою бактериальную фильтрационную функцию даже при наличии заболеваний. Их фундаментальные выводы, опубликованные в научном журнале Science, могут способствовать разработке новых методов лечения повреждений печени.

Печень и клетки Купфера

Печень – удивительный орган. Как центральный метаболический орган организма он отвечает как за поглощение питательных веществ, так и за расщепление токсинов. Печень регулирует жировой и сахарный обмен в организме, а также уровень минералов, витаминов и гормонов. Помимо этого, она играет менее известную, но все же жизненно важную роль центрального иммунологического органа. Печень играет важную роль в защите кровотока человека от патогенов — бактерий, вирусов и грибков. Если развивается сепсис или заражение крови, печень отфильтровывает более 90 процентов посторонних веществ.

Эту важную функцию органа выполняют своего рода специализированные иммунные клетки — макрофаги, известные как клетки Купфера (KК), названные в честь немецкого анатома из Балтии Карла Вильгельма фон Купфера. Для выполнения своей фильтрационной функции клетки Купфера располагаются в мелких кровеносных сосудах печени — синусоидах, где они получают непрерывные сигналы от самих печеночных клеток и клеток, выстилающих кровеносные сосуды печени.

При тяжелом заболевании, особенно при хроническом заболевании печени, повреждение печени вызывает накопление рубцовой ткани, известной как фиброз, что ухудшает функцию органа. На продвинутой стадии процесса ремоделирования ткани область вокруг клеток Купфера также претерпевает роковые изменения, последствия которых до сих пор были неизвестны.

Исследовательская группа под руководством иммунолога доктора Пола Кьюбса (Paul Kubes) из Медицинской школы Камминга при Университете Калгари исследовала этот феномен. Одной из их основных ее целей было улучшение вариантов лечения пациентов с фиброзом печени в будущем. Во всем мире резко растет число хронических заболеваний печени. Злоупотребление алкоголем и жировая болезнь печени являются основными причинами фиброза печени и его конечной стадии — цирроза.

По оценкам, каждый четвертый человек в мире уже страдает жировой болезнью печени, вызванной такими факторами образа жизни, как чрезмерное потребление пищи, недостаток физических упражнений, а также заболеваниями, включая диабет и нарушения обмена веществ. Инфекции и генетические факторы также могут привести к фиброзу печени. Хотя уже существуют хорошие модели заболеваний печени, никому еще не удалось проследить развитие фиброза печени и одновременное выполнение ключевой фильтрационной функции.

Роль иммунной системы при фиброзе печени предстает в новом свете

Теперь международная команда ученых сделала это. Используя инновационную технику микроскопии, позволяющую детально наблюдать клеточные функции в живом организме, и другие методы микроскопии, исследователи внимательно изучили функционирование клеток Купфера на животной модели и в образцах тканей, взятых у пациентов с циррозом печени. В ходе этого процесса они идентифицировали новый тип клеток, который они назвали купфероподобным синцитием.

Это своего рода гигантские клетки — более крупные многоядерные скопления клеток, образованные из иммунных клеток, происходящих из костного мозга, которые в ответ прибыли на “место происшествия”.

Доктор Мориц Пейселер (Moritz Peiseler), врач отделения гепатологии и гастроэнтерологии Университета Шарите и автор исследования, описывает, что происходит во время рубцевания и ремоделирования печени: «Все больше и больше клеток печени отмирают. Формируется соединительная ткань по всему органу и вокруг мелких кровеносных сосудов».

«Кровь перенаправляется к новым, расширенным сосудам внутри и снаружи печени. Это приводит к тому, что клетки Купфера теряют контакт с окружающей средой, поэтому в конечном итоге они больше не ведут себя так, как если бы они вообще находились в печени. Они теряют свою функцию, больше не улавливая бактерии из крови, и количество инфекций в кровотоке увеличивается».

«Но вскоре специализированные моноциты, иммунные клетки костного мозга, проникают в печень. Они следуют за коллатеральными сосудами, минуя предыдущие структуры, и образуют кластеры, достаточно большие, чтобы отфильтровывать бактерии в более крупных сосудах». 

Это спасительная форма компенсации, запускаемая кишечным микробиомом. Вновь образовавшийся KК-подобный синцитий с этого момента берет на себя фильтрационную функцию настоящих купферовских клеток. Поскольку им приходится существовать внутри измененных кровеносных сосудов, иммунные клетки, мигрировавшие в это место, адаптируются, образуя сетчатые структуры, которые превращают их в эффективный микробный фильтр. В своей работе исследователи описывают молекулярные механизмы, участвующие в этих процессах.

«Эти результаты меняют наше представление о роли иммунной системы при фиброзе печени», — комментирует Кьюбс, руководитель исследования. «Раньше считалось, что следует предотвращать проникновение иммунных клеток из костного мозга в печень. Но, как показывает наше исследование, это может быть опасно. Вместо того чтобы подавлять иммунную функцию при прогрессирующем заболевании, было бы даже неплохо способствовать ей».

Основа инновационной терапии и лечения фиброза печени

Исследование проводилось в трех крупных центрах трансплантации печени. Оно показало, что процессы, связанные с фиброзом печени у людей, аналогичны тем, которые наблюдаются на животных моделях. В результате эти открытия поднимают фундаментальные вопросы для лечения пациентов с фиброзной болезнью печени.

Инфекции являются основной причиной смерти пациентов с циррозом печени. В то же время у многих людей с этим типом заболевания наблюдается фиброзное ремоделирование печени, в некоторых случаях весьма выраженное, без увеличения инфекций.

«Мы подозреваем, что печень сохраняет свою функцию до определенного уровня повреждения, рекрутируя KК-подобный синцитий. В конечном счете, образование рубцовой ткани в печени также является эволюционно выгодным механизмом, с помощью которого поврежденный орган обеспечивает выживание. Так что также определенно имеет смысл адаптировать иммунную систему», — объясняет Пейселер.

Настоящее исследование способствует лучшему пониманию того, как функционирует наиболее важный микробный фильтр организма при возникновении заболевания печени, что может стать основой для разработки инновационных методов лечения. Поскольку исходные клетки Купфера отрезаны от окружающей среды, они больше не действуют как печеночные иммунные клетки.

Это означает, что ученые могли бы исследовать, как предотвратить эту потерю идентичности, которая также приводит к потере функций. Теперь также известно, как печень реагирует на патогенные изменения. Поддержка этого процесса могла бы помочь защитить пациентов, поскольку улучшение функции микробной фильтрации снижает риск смерти от цирроза печени и может отсрочить время трансплантации, которая в настоящее время является единственным доступным вариантом лечения. 

Авторы другого исследования утверждают, что фиброз печени связан со снижением когнитивных способностей и объема мозга.