Желчные протоки дают ключ к пониманию механизма повреждения печени

Ученые из Питтсбургского университета (University of Pittsburgh) описали новое явление, при котором удаление одного гена, участвующего в эмбриогенезе печени, полностью стирает желчные протоки новорожденных мышей. Но, несмотря на серьезный дефект в их системе выделения желчи, эти животные не умирают сразу после рождения. Они выживают до восьми месяцев и остаются физически активными, но остаются маленькими и с желтым оттенком.

Новизна исследования

Исследование, опубликованное в журнале Cell Reports, дает ключ к пониманию того, почему некоторые пациенты с холестазом, или нарушением секреции желчи, вследствие повреждения печени, чувствуют себя намного лучше, чем другие с, казалось бы, идентичным генетическим составом. Исследователи считают, что ключ лежит в новом сигнальном пути клеток, активируемом как способ адаптации к повреждению печени, и, кстати, этот путь никогда раньше не изучался в контексте адаптации.

«Наше открытие было весьма удачным», — признает автор исследования, профессор Сатдаршан Монга (Satdarshan Monga). «Мы обнаружили, что мыши с делецией эмбрионального гена YAP1 в ранних предшественниках клеток печени вообще не образуют желчных протоков. Но удивительно, что эти животные не умерли — скорее, их печень нашла способ направить избыток желчи в кровоток вместо того, чтобы отравиться. Печень не может меньше заботиться о других органах, она просто хочет жить».

Актуальность вопроса

Печень жизненно важна для выживания нашего организма. Она выполняет более 500 основных функций в день, действуя как гигантская синтетическая, метаболическая и очистительная установка, которая удаляет токсичные химические вещества из нашего кровотока — от алкоголя до чрезмерного количества жиров, которые расщепляются мыльными желчными кислотами в кишечнике.

Результаты исследования

В отличие от нормальных мышей, животные, у которых отсутствует ген YAP1, не образуют желчных протоков. Но сама желчь тоже токсична. Желчные протоки, которые собирают выделенные желчные кислоты и доставляют их в кишечник, где они помогают пищеварению, важны для обеспечения того, чтобы печень не отравляла себя. Всякий раз, когда желчные протоки повреждены или деформированы в результате генетических дефектов, страдает функция печени. Например, у детей с синдромом Алагилла, у которых желчные протоки плохо развиты или отсутствуют вследствие мутаций в эмбриональных белках, развивается холестаз, который может привести к печеночной недостаточности, а также к заболеваниям сердца и костным аномалиям.

Еще более озадачивает то, что ученые наблюдали фенотип, подобный синдрому Алагилла, у мышей, у которых отсутствует ген YAP1-сигнальная молекула, широко присутствующая в эмбриональных клетках, которые дают начало клеткам печени, или гепатоцитам, и клеткам, образующим желчные протоки, или холангиоцитам. Эти животные, по словам ученых, выглядят желтыми и очень малы по размеру, но в остальном выживают, несмотря на полное отсутствие желчных протоков.

Практическая значимость работы

Вместо того, чтобы отравляться желчью, печень этих мышей адаптировалась к травме, уменьшив синтез желчи, сделав ее менее токсичной и направив ее в кровоток вместо того, чтобы сбрасывать ее в печень без разбора.

Этот недавно открытый врожденный адаптивный механизм может объяснить, почему у некоторых пациентов с повреждением печени симптомы острой токсичности печени развиваются позже, чем у других. Это также может дать клиницистам ключ к пониманию новых способов лечения этих пациентов в будущем.

«Тяжесть симптомов у пациентов с генетическими дефектами печени резко различается», — заявил Лаура Молина (Laura Molina). «Наше исследование предполагает, что YAP1 может быть неуловимым модификатором заболевания, который регулирует исходы заболевания у этих пациентов. Мы надеемся, что, изучая функции YAP1 и продвигая механизм адаптации, мы сможем лучше понять заболевание печени и улучшить существующие методы лечения».

Авторы другого исследования утверждают, что ​​желчные кислоты снижают аппетит, попадая в мозг.