Алгоритм предсказал сотни новых генов, которые могут быть связаны с развитием рака

Исследователи из Центра геномной регуляции (CRG) обнаружили сотни потенциально новых генов, вызывающих рак. Результаты исследования были опубликованы в журнале Nature Communications и значительно расширяют список возможных целей для борьбы с этим заболеванием.

Мутации в генах являются одной из основных причин рака. Они могут изменять форму и функцию белков, что приводит к нарушению нормальной работы клетки. По данным международной базы данных раковых мутаций COSMIC, существует 626 генов, мутации в которых приводят к неконтролируемому росту и выживанию клеток. Эти гены являются важнейшими целями для разработки лечения.

Однако исследование показало, что немутационные механизмы также играют значительную роль в развитии рака. Используя специальный алгоритм, исследователи обнаружили 813 генов, которые способствуют размножению раковых клеток через изменения в молекулярном механизме, называемом сплайсингом. Этот механизм, как и мутации, можно контролировать с помощью лекарств, что может помочь в борьбе с прогрессированием заболевания.

Микель Англада-Джирото (Miquel Anglada-Girotto), соавтор исследования, объясняет: «Принимая во внимание механизмы, не связанные с мутациями, такие как сплайсинг, мы считаем, что потенциальных генов-мишеней для контроля над раком может быть в два раза больше. Это не классические онкогены, а скорее новый класс потенциальных факторов рака, на которые можно воздействовать отдельно или в сочетании с существующими стратегиями».

Исследование показало, что существует незначительное совпадение между короткими списками генов, вызывающих рак через сплайсинг, и генами, вызывающими рак через мутации. Лишь около десятой части генов (74, или 9,1%), выявленных в исследовании, также находятся в базе данных COSMIC. Подавляющее большинство (508, или 62,5%) являются новыми потенциальными причинами рака, которые ранее не учитывались из-за традиционной модели заболевания, ориентированной на мутации.

«Это говорит нам о том, что сплайсинг может быть независимым механизмом, вызывающим рак, который дополняет хорошо известные мутационные пути. Это также объясняет, почему эти потенциальные цели ранее игнорировались, поскольку исследования рака в первую очередь были сосредоточены на мутациях», — добавляет Англада-Джирото.

Алгоритм под названием «Spotter»

Сплайсинг — это механизм, который обычно нарушается при раке. Когда нормальные клетки производят белки, они сначала копируют ДНК из генов и создают первоначальный вариант инструкций. Затем клетки используют сплайсинг, чтобы вырезать ненужные части черновика (интроны) и соединить важные фрагменты информации (экзоны).

Раковые клетки в процессе сплайсинга могут включать или исключать определённые экзоны, создавая различные версии белка из одного гена. Некоторые из этих версий могут способствовать росту рака, выживанию или устойчивости к лекарствам. Это помогает раку адаптироваться к различным условиям окружающей среды или стрессам, делая его более агрессивным и хуже поддающимся лечению.

Исторически исследователи сосредоточивались на конкретных событиях сплайсинга или генах, которые уже предположительно участвуют в развитии рака. Но в настоящем исследовании использовался более широкий, «беспристрастный» подход. Он позволяет систематически анализировать сплайсинг по всему геному и выявлять новые потенциальные события сплайсинга, вызывающие рак.

Исследователи создали алгоритм под названием Spotter. Модель проанализировала огромное количество генетических данных, чтобы определить, какие экзоны выбираются раковыми клетками во время сплайсинга для продвижения роста. Spotter проанализировал данные многих различных типов раковых клеток, чтобы определить, какие экзоны важны для выживания клеток.

«Spotter может не только идентифицировать потенциальные экзоны, вызывающие рак, которые мы затем можем проследить до генов, но также может ранжировать, какие экзоны более важны, чем другие, в любом конкретном образце рака. Мы можем использовать это для экспериментальной проверки каждого экзона, чтобы предсказания алгоритма подтверждались», — говорит Англада-Джиротто.

Проверка прогнозов в реальном мире

Хотя Spotter — мощный инструмент для прогнозирования потенциальных генов, вызывающих рак посредством сплайсинга, это всего лишь модель прогнозирования. Чтобы проверить, верны ли прогнозы в реальных условиях, исследователи изучили большой набор данных, включающий почти 7000 образцов пациентов с 13 различными типами рака.

Известно, что сплайсинг играет более важную роль при агрессивном, быстрорастущем раке. Исследователи использовали Spotter, чтобы проверить, сможет ли алгоритм найти конкретные ответственные экзоны. Они использовали алгоритм для отбора восьми экзонов и разработали синтетические лекарства, направленные на их сплайсинг с линиями раковых клеток. Как и ожидалось, препараты оказались особенно эффективными в борьбе с быстрорастущими раковыми клетками.

«Spotter может помочь нам выйти за рамки общего понимания роли сплайсинга в развитии рака и получить гораздо более подробную карту того, какие конкретные части генов захватываются раковыми клетками. По сути, это способ найти новые, высокоспецифичные терапевтические мишени», — говорит доктор Луис Серрано (Luis Serrano), соавтор исследования и директор Центра геномной регуляции.

Продвижение «прецизионной онкологии»

Исследователи также проверили возможности Spotter в прогнозировании реакции рака на лекарство. Изменения в сплайсинге могут изменить то, как ген и белок, который он производит, реагируют на терапевтические молекулы. В исследовании изучалось, как сплайсинг определённых экзонов может повлиять на чувствительность раковых клеток к этим лекарствам.

Исследователи объединили прогнозы Spotter с данными крупномасштабных экспериментов, чтобы идентифицировать экзоны, связанные с чувствительностью к лекарствам. Они использовали эти данные для создания моделей, которые могут предсказать, как раковая клетка отреагирует на определённое лекарство. Исследователи протестировали свою модель на данных 49 пациентов с раком яичников и обнаружили, что она может надёжно определить, какие пациенты, вероятно, будут более устойчивыми или чувствительными к химиотерапии.

«Это может быть частью дополнительной стратегии, позволяющей понять биологию рака пациента и помочь онкологам определить наилучшее соотношение риска и пользы для лечения рака и в конечном итоге улучшить результаты лечения пациентов», — говорит доктор Луис Серрано, соавтор исследования, научный сотрудник и директор Центра геномной регуляции.

Литература:
Miquel Anglada-Girotto et al, In silico RNA isoform screening to identify potential cancer driver exons with therapeutic applications, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-51380-z