Ученые разработали модель на мышах, которая несет генетическую мутацию, связанную с повышенным риском развития шизофрении. Изучая ген Grin2a, ученые обнаружили значительные изменения в экспрессии генов, активности клеток мозга и передаче сигналов нейротрансмиттеров. Результаты исследования опубликованы в научном журнале Neuron.
Эта модель предоставила убедительные экспериментальные доказательства, подтверждающие роль глутамата и дофамина при шизофрении. Новая модель мыши открывает двери для новых терапевтических возможностей и более глубокого понимания этого психического расстройства.
Исследователи выявили распространенные и редкие мутации генов, повышающие риск шизофрении. Тем не менее, неясно, какие биологические механизмы в мозге выходят из строя, вызывая психоз и другие инвалидизирующие симптомы, отчасти из-за отсутствия действительных моделей животных для изучения в лаборатории.
Ученые тщательно и непредвзято изучили модель животного, несущую редкую генетическую мутацию, которая значительно увеличивает риск шизофрении у людей.
Они изучили несколько областей мозга и типы клеток у мышей, у которых отсутствует ген Grin2a, который кодирует тип рецептора глутамата, участвующий в коммуникации между нейронами. Ученые наблюдали широкомасштабные изменения в экспрессии генов, активности клеток головного мозга, передаче сигналов клеток, составе синаптических белков и поведении животных.
Полученные результаты предоставляют экспериментальные доказательства двух давних гипотез о том, что симптомы шизофрении возникают вследствие изменения передачи сигналов глутаматом и дофамином, двумя нейротрансмиттерами в мозге. Кроме того, мыши с дефицитом Grin2a имели нейрофизиологические особенности, напоминающие те, которые наблюдаются у людей с этим расстройством, включая аномальные колебания мозга.
Исследователи считают, что мышиная модель является ценным новым ресурсом, который позволит исследователям глубже изучить корни расстройства и найти столь необходимые новые терапевтические возможности.
«О нейробиологических механизмах, лежащих в основе шизофрении, известно очень мало, поэтому наличие модели на животных с генетической достоверностью человека и явными аномалиями мозга может изменить ситуацию в этой области», — комментирует автор исследования Морган Шэн (Morgan Sheng) из Массачусетского технологического института (MIT).
«Я нахожу удивительным, что эта животная модель, лишенная одного гена, может имитировать множество аспектов шизофрении, открывая новые механизмы понимания этого инвалидизирующего состояния».
«Наконец, у нас есть животная модель с генетической достоверностью человека и надежным нейробиологическим совпадением с пациентами-людьми, которая может помочь ученым узнать, как работают существующие методы лечения, и потенциально помочь идентифицировать новые», — добавляет автор исследования Зохре Фарси (Zohreh Farsi).
«Мы надеемся, что другие будут использовать этот богатый ресурс данных, которым мы поделились, для будущих механистических и терапевтических исследований, а также для изучения роли менее изученных механизмов, таких как нарушение регуляции холестерина в патофизиологии шизофрении».
Знаменательное генетическое исследование 2022 года, проведенное Броудом и другими учеными, выявили редкие мутации в 10 генах, которые значительно повышают риск развития шизофрении. Одним из них является ген GRIN2A, который кодирует субъединицу белкового комплекса, называемого рецептором NMDA.
Этот рецептор связывается с нейротрансмиттером глутаматом, и ученые уже давно предполагают, что нарушение передачи сигналов глутамата способствует шизофрении, но биологическая роль рецептора NMDA в этом расстройстве до сих пор была неясна.
В текущем исследовании Фарси, Шэн с соавторами решили систематически охарактеризовать эффекты мутации Grin2a у мышей. У людей мутация эффективно разрушает одну копию гена (механизм, который они недавно подтвердили), поэтому команда ученых создала так называемую «гетерозиготную» модель мыши, в которой одна копия гена Grin2a разрушается, оставляя одну рабочую копию.
Ученые применили беспристрастный междисциплинарный подход, чтобы понять эффекты Grin2a. Их анализ выявил изменения в экспрессии ряда генов в разных областях мозга и в разном возрасте у мышей по сравнению с мышами с двумя рабочими копиями Grin2a и с мышами, у которых нет ни одной.
«Мы были удивлены, увидев, что отсутствие одной копии этого гена может вызвать множество изменений на уровне РНК, на уровне белка, на функциональном уровне и на поведенческом уровне», — объясняет Фарси.
Исследователи также обнаружили изменения в нескольких биохимических путях, включая снижение передачи сигналов глутамата, что согласуется с глутаматной гипотезой шизофрении.
Примечательно, что их анализ также подтвердил другую давнюю гипотезу, основанную на дофамине. Ученые подозревали, что в шизофрении отчасти виновата чрезмерная передача сигналов дофамина, поскольку лекарственные препараты, блокирующие дофаминовые рецепторы, эффективны в уменьшении психотических симптомов.
В области мозга, называемой полосатым телом, команда ученых обнаружила доказательства неограниченной передачи сигналов дофамина, в том числе поразительное увеличение экспрессии гена рецептора дофамина Drd2, который является мишенью большинства антипсихотических препаратов. Они также обнаружили снижение уровня фермента, который расщепляет дофамин, что дает дополнительные доказательства роли дофамина в заболевании.
Чтобы выяснить, какие типы клеток задействованы, исследователи провели секвенирование одноядерной РНК различных областей мозга у мышей с мутацией Grin2a, которое показало, что помимо нейронов, другие клетки мозга были затронуты способами, которые не часто связаны с шизофренией. Например, гены, связанные с биосинтезом холестерина, были более активны в астроцитах в некоторых областях мозга. Изменения в олигодендроцитах также были заметными, что указывает на изменение миелинизации — механизм, который часто упускают из виду в исследованиях психических расстройств.
На уровне сети мозга исследователи наблюдали снижение активности префронтальной коры и гиперактивность полосатого тела и гиппокампа, аналогично тому, что наблюдается у пациентов с шизофренией, а также аномальные двигательные модели.
«Мутация Grin2a оказывает несопоставимое (даже противоположное) воздействие на разные части мозга, что непредсказуемо», — комментирует Шэн. «Это иллюстрирует необходимость исследования взаимодействия генов на уровне интактного мозга, чтобы выявить подобные эффекты на системном уровне, которые проявляются на поздних стадиях развития».
Исследователи считают, что изучение модели Grin2a-мутанта может научить многому.
«Мы лишь поверхностно коснулись той информации, которую можем получить с помощью этой модели», — заключает Фарси. «Изучая, как различные антипсихотики действуют на мышей с мутацией Grin2a, мы сможем отличить преимущества этих препаратов от нежелательных эффектов, чтобы однажды разработать новые лекарственные средства, которые специально нацелены на симптомы этого изнурительного расстройства».
Авторы другого исследования утверждают, что шизофрения связана с ненаследственными генетическими мутациями
Невролог, мануальный терапевт, рефлексотерапевт АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), редактор и автор статей
Ведёт пациентов неврологического профиля с полным неврологическим осмотром, разработкой плана обследования и схемы лечения пациента (в остром периоде, на этапе реабилитации), динамическое наблюдение.
