В новом исследовании, опубликованном в журнале Nature, ученые из Университета Вашингтона (University of Washington) обнаружили, как мутация гена ADAR1 запускает биохимические пути, вызывающие аутоиммунный ответ, наносящий вред развивающемуся мозгу и другим органам.
Ген ADAR
Ген ADAR содержит инструкции по созданию белков, используемых иммунной системой. Обычно иммунная система организма борется с патогенами, инородными телами и раком. Фермент, редактирующий РНК, вырабатываемый геном ADAR1, вмешивается, чтобы остановить аномальную иммунную активацию, когда организм ошибочно идентифицирует свою собственную РНК. Мутации в гене ADAR1 зачастую встречаются у людей североевропейского происхождения. Когда у эмбриона, плода или новорожденного также присутствует вторая специфическая мутация, вместе они могут способствовать развитию синдрома Экарди — Гутьер.
Синдром Экарди — Гутьер
Хотя у большинства детей с мутацией проявление синдрома Экарди — Гутьер отсутствуют, тяжелые формы могут привести к когнитивным нарушениям, неврологическим расстройствам и повреждению других органов, таких как почки и печень, и могут привести к летальному исходу. Хотя эти 2 расстройства не считаются связанными, синдром имеет несколько общих черт с другим аутоиммунным заболеванием, системной красной волчанкой. Поскольку кажется, что ребенок пытается побороть вирулентный вирус, но на самом деле инфекция не может быть обнаружена, болезнь, по-видимому, имитирует инфекцию, приобретенную непосредственно перед или вскоре после рождения.
Изучение иммунологических последствий этой мутации, в дополнение к расширению критических знаний для улучшения медицинского понимания этого разрушительного заболевания, может обеспечить более широкое понимание некоторых аспектов генетической и биохимической активности и взаимодействий, приводящих к аномальному воспалению.
Найдена связь между мутацией гена ADAR1 и саморазрушающим воспалением
Ученые обнаружили, что точечная мутация в определенном домене гена ADAR1 может привести к активации белка млекопитающих, известного как ZBP1. Белок ZBP1 может запускать запрограммированную гибель клеток, а также управлять активностью других генов в резкой реакции на предполагаемую угрозу. Авторы исследования обнаружили, что удаление ZBP1 избавляет от очевидных повреждающих эффектов мутации ADAR1, не устраняя лежащую в основе мутации воспалительную программу. Потеря 1 из генов, участвующих в гибели клеток, также имела некоторые защитные эффекты. Однако ученые были удивлены, увидев, что если они удалили его вместе с несколькими другими ферментами, участвующими в гибели клеток, множественные делеции парадоксальным образом ухудшили ситуацию.
Эти данные свидетельствуют о том, что РНК внутри клеток изменяется с помощью ADAR1, и что, когда этого обычно не происходит, результатом является активация ZBP1. Результаты исследования показали, что повреждение, возникающее в результате активации ZBP1, не связано с активацией гибели клеток, ранее описанной функцией ZBP1. Скорее, их исследование предполагает, что мутация гена ADAR1 позволяет ZBP1 сигнализировать о воспалительных реакциях, которые заставляют организм атаковать свои собственные ткани, даже если нет никаких патогенов, которые могли бы стимулировать борьбу.
Кроме того, результаты этого исследования также указывают на двойную функцию фермента каспазы-8 как агента запрограммированной гибели клеток, так и супрессора гибели и воспаления клеток ZBP1.
«Действительно, как наличие, так и отсутствие каспазы-8 может вызывать патологию у мышей с мутацией ADAR1», — объясняет автор исследования Даниэль Стетсон (Daniel Stetson).
Ученые считают, что 2 разных типа запрограммированного самоуничтожения клеток, а также производство сигналов воспаления могут способствовать этому. Они могут возникать в разной степени, в зависимости от типов клеток и тканей, и вызывать повреждение органов у животных, несущих 2 гена, связанных с исследуемым аутоиммунным заболеванием.
Авторы другого исследования заявили, что мутация в гене TLR7 связана с тяжелым течением COVID-19.
Ведущий специалист отдела организации клинических исследований, терапевт, врач ультразвуковой диагностики АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), главный редактор, учредитель сетевого издания Medical Insider, а также автор статей
E-mail для связи – [email protected];
