Одна из самых тяжёлых особенностей шизофрении — не только психотические симптомы, но и выраженная когнитивная ригидность: пациенту становится трудно пересматривать прежние представления, даже когда поступает новая и более точная информация. Исследователи из Массачусетского технологического института (Massachusetts Institute of Technology, MIT) показали, что один из возможных механизмов этого нарушения связан с мутацией в гене GRIN2A, которая ослабляет работу таламо-кортикальной цепи, необходимой для обновления убеждений. Работа опубликована в журнале «Nature Neuroscience».
Почему это важно для понимания шизофрении
Шизофрения имеет выраженную генетическую составляющую. В общей популяции заболевание развивается примерно у 1% людей, но риск повышается, если расстройство есть у близких родственников, и достигает особенно высоких значений у монозиготных близнецов. За последние годы крупные генетические исследования выявили более 100 вариантов, связанных с риском шизофрении, однако далеко не все они понятны с точки зрения механизма действия. Авторы новой работы сосредоточились на гене GRIN2A, кодирующем часть NMDA-рецептора, важного для передачи глутаматергических сигналов и пластичности нейронных сетей.
Что именно сделали исследователи
Чтобы понять, как мутация влияет на поведение и работу мозга, учёные создали мышиную модель с вариантом Grin2a Y700X+/−, ранее выявленным у пациентов с шизофренией. Затем они разработали задачу на адаптивное принятие решений: животные выбирали между двумя рычагами с разной «стоимостью» и выгодой, а условия постепенно менялись. Такая модель позволяла отслеживать, насколько быстро мозг пересматривает прежнюю оценку ситуации и переключается на более выгодную стратегию.
Что показали результаты
В норме животные постепенно отказывались от изначально выгодного, но становившегося всё более затратным выбора и переходили к более рациональному варианту. Мыши с мутацией Grin2a тоже в итоге меняли стратегию, но делали это значительно позже и дольше сохраняли неадаптивное поведение. Авторы интерпретируют это как нарушение механизма обновления убеждений: новая информация поступает, но её влияние на текущую внутреннюю модель мира оказывается ослабленным. Именно такой сдвиг — чрезмерная опора на прошлое представление при недостаточном учёте новых данных — давно рассматривается как возможная основа когнитивных нарушений при шизофрении.
Какой участок мозга оказался ключевым
С помощью функционального ультразвука и электрофизиологических записей исследователи установили, что сильнее всего мутация затрагивает медиодорсальный таламус. Эта структура тесно связана с префронтальной корой и входит в цепь, которая поддерживает исполнительный контроль, оценку вариантов действия и гибкое принятие решений. По данным авторов, именно снижение активности медиодорсального таламуса лежало в основе замедленного пересмотра выбора у мутантных животных.
Можно ли было обратить эффект
Один из самых интересных результатов — поведенческий дефект удалось частично обратить. Исследователи использовали оптогенетику и активировали нейроны в медиодорсальном таламусе. После этого мыши с мутацией начинали вести себя ближе к контрольным животным и быстрее переходили к более выгодной стратегии. Это особенно важно, потому что работа не просто описывает ассоциацию между геном и симптомом, а указывает на конкретную функциональную цепь, которая потенциально может стать мишенью для будущей терапии.
Что говорят авторы
Старший автор Гопин Фэн (Guoping Feng) отметил, что при нарушении этой цепи мозг теряет способность быстро интегрировать новую информацию. По его словам, команда достаточно уверенно рассматривает данный механизм как один из вкладов в когнитивные нарушения при шизофрении. Соавтор работы Майкл Халасса (Michael Halassa) и коллеги подчёркивают: хотя мутация GRIN2A встречается лишь у небольшой части пациентов, дисфункция этой цепи может отражать более общий механизм когнитивной негибкости при шизофрении и, возможно, у части больных с другой генетической архитектурой заболевания.
Что это значит для клинической практики
Работа пока не даёт готового лекарства и не означает, что галлюцинации или бред можно будет «выключить» одним вмешательством в таламус. Но она делает важный шаг в сторону более точной нейробиологии шизофрении: когнитивные нарушения здесь связаны не просто с абстрактным «сбоем мышления», а