Исследователи из Центра геномной регуляции (CRG) обнаружили, что ген Snhg11 имеет решающее значение для функционирования и формирования нейронов в гиппокампе. Эксперименты на мышах и тканях человека показали, что этот ген менее активен в мозге с синдромом Дауна, что потенциально способствует дефициту памяти, наблюдаемому у людей, живущих с этим заболеванием. Результаты опубликованы в научном журнале Molecular Psychiatry.
Традиционно основное внимание в геномике уделялось генам, кодирующим белки, которые у человека составляют всего около 2% всего генома. Остальное — это «темная материя», включающая обширные участки некодирующих последовательностей ДНК, которые не производят белки, но все чаще признаются за их роль в регулировании активности генов, влиянии на генетическую стабильность и внесении вклада в возникновение сложных признаков и заболеваний.
Snhg11 — один из генов, обнаруженных в темной материи. Это длинная некодирующая РНК, особый тип молекулы РНК, которая транскрибируется с ДНК, но не кодирует белок. Некодирующие РНК являются важными регуляторами нормальных биологических процессов, и их аномальная экспрессия ранее была связана с развитием заболеваний человека, таких как рак. Исследование является первым доказательством того, что некодирующая РНК играет решающую роль в патогенезе синдрома Дауна.
Синдром Дауна — это генетическое заболевание, вызванное наличием дополнительной копии хромосомы 21, также известной как трисомия 21. Это наиболее распространенная генетическая причина умственной отсталости, от которой, по оценкам, страдают пять миллионов человек во всем мире. У людей с синдромом Дауна наблюдаются проблемы с памятью и обучением, проблемы, ранее связанные с аномалиями в гиппокампе — части мозга, участвующей в обучении и формировании памяти.
«Этот ген особенно активен в зубчатой извилине, области гиппокампа, имеющей решающее значение для обучения и памяти, и одной из немногих областей мозга, где новые нейроны непрерывно создаются на протяжении всей жизни. Мы обнаружили, что аномально экспрессируемый Snhg11 приводит к снижению нейрогенеза и изменению пластичности. , который играет непосредственную роль в обучении и памяти, тем самым указывая на ключевую роль в патофизиологии умственной отсталости», — комментирует доктор Сезар Сьерра (César Sierra), автор статьи.
Авторы изучали гиппокамп на моделях мышей, генетический состав которых аналогичен синдрому Дауна у людей. В гиппокампе имеются много различных типов клеток, и исследование было направлено на то, чтобы понять, как наличие дополнительной хромосомы 21 влияет на эти клетки.
Исследователи выделили ядра из клеток головного мозга и использовали метод, называемый секвенированием одноядерной РНК, чтобы увидеть, какие гены активны в каждой клетке. Одно из наиболее поразительных результатов было сделано в клетках зубчатой извилины, где исследователи обнаружили значительное снижение экспрессии Snhg11. Исследователи также обнаружили более низкие уровни Snhg11 в тех же типах тканей посмертного мозга человека с трисомией 21, что указывает на актуальность для случаев заболевания у людей.
Чтобы понять влияние снижения экспрессии Snhg11 на когнитивные функции и функции мозга, исследователи затем экспериментально снизили активность гена в мозге здоровых мышей. Они обнаружили, что низких уровней Snhg11 достаточно для снижения синаптической пластичности, то есть способности нейронных связей укрепляться или ослабевать с течением времени. Синаптическая пластичность имеет решающее значение для обучения и памяти. Это также снизило способность мыши создавать новые нейроны.
Чтобы понять реальное влияние своих выводов, исследователи также провели различные поведенческие тесты на мышах. Эти эксперименты подтвердили, что низкие уровни Snhg11 приводят к таким же проблемам с памятью и обучением, как и при синдроме Дауна, что позволяет предположить, что этот ген регулирует функцию мозга.
Snhg11 ранее был связан с пролиферацией клеток при различных типах рака. Исследователи планируют провести дальнейшие исследования, чтобы обнаружить точные механизмы действия и получить информацию, которая может открыть потенциальные возможности для новых терапевтических вмешательств. Они также будут исследовать, могут ли другие гены, включающие длинные некодирующие РНК, многие из которых еще предстоит открыть, также способствовать умственной отсталости.
«Существует множество вмешательств, помогающих людям с синдромом Дауна жить самостоятельно, но лишь немногие из них являются фармакологическими. Подобные исследования помогают заложить основу для поиска стратегий, которые могут помочь улучшить память, внимание и речевые функции или предотвратить снижение когнитивных функций, связанное со старением», — комментирует доктор Мара Дирсен (Mara Dierssen), соавтор статьи и руководитель группы лаборатории клеточной и системной нейробиологии Центра геномной регуляции.
Литература:
The lncRNA Snhg11, a new candidate contributing to neurogenesis, plasticity and memory deficits in Down syndrome, Molecular Psychiatry (2024). DOI: 10.1038/s41380-024-02440-9
Ведущий специалист отдела организации клинических исследований, терапевт, врач ультразвуковой диагностики АО «СЗМЦ» (г. Санкт-Петербург), главный редактор, учредитель сетевого издания Medical Insider, а также автор статей
E-mail для связи – [email protected];
