Прорыв в исследованиях: как генетические варианты могут вызывать расщелину губы и нёба

Расщелина губы и нёба — одни из самых распространённых врождённых дефектов, встречающихся примерно у одного из 1050 новорождённых. Эти дефекты, возникающие из-за неполного сращивания тканей, формирующих губу или нёбо, считаются результатом сочетания генетических и внешних факторов.

В новом исследовании биологи из Массачусетского технологического института (MIT) раскрыли, как генетический вариант, часто встречающийся у людей с этими дефектами, приводит к развитию расщелины губы и нёба.

Методология

Исследование возглавил Элиезер Кало (Eliezer Calo). В статье, опубликованной в American Journal of Human Genetics, учёные описывают, как этот вариант снижает количество транспортной РНК (tRNA) в клетках, что критически важно для синтеза белков.

Майкл Бартусель (Michaela Bartusel), научный сотрудник MIT и ведущий автор исследования, объясняет: «До сих пор никто не связывал этот ген с развитием лицевых дефектов. Ген DDX1 участвует в сплайсинге транспортной РНК, но не было ясно, насколько он важен для этого процесса и развития лица. Без DDX1 определённые tRNA не могут доставлять аминокислоты к рибосомам, и клетки не могут синтезировать белки».

Генетические варианты

Причины развития расщелины губы и нёба до конца не изучены, так как они зависят как от генетических, так и от внешних факторов. Для выявления генетических факторов, влияющих на заболевание, учёные часто проводят полногеномные ассоциативные исследования (GWAS), которые выявляют варианты, чаще встречающиеся у людей с определённым заболеванием.

В рамках исследования команда MIT обнаружила, что эти варианты находятся в энхансерной области e2p24.2. Энхансеры — это участки ДНК, которые взаимодействуют с генами, активируя их путём связывания с факторами транскрипции.

Исследователи выяснили, что эта область находится рядом с тремя генами, и предположили, что она может контролировать их экспрессию. Один из генов уже был исключён, другой имел связь с дефектами, а третий — DDX1 — стал объектом их внимания.

Результаты

DDX1 необходим для сплайсинга транспортной РНК, которая играет ключевую роль в синтезе белков. Каждая молекула tRNA транспортирует определённую аминокислоту к рибосоме, которая собирает белки на основе инструкций мРНК.

Потеря DDX1 влияет на те tRNA, которые транспортируют четыре аминокислоты, важные для развития лицевых клеток. Когда рибосомы нуждаются в одной из этих аминокислот, но её нет, рибосома останавливается, и белок не синтезируется.

Сейчас исследователи изучают, какие белки наиболее чувствительны к потере этих аминокислот, и исследуют, что происходит в клетках при остановке рибосом. Они надеются найти стрессовый сигнал, который можно блокировать, чтобы помочь клеткам выжить.

Рекомендации

Хотя это первое исследование, связывающее tRNA с дефектами лица, предыдущие работы показали, что нарушения в формировании рибосом и синтезе tRNA могут приводить к аналогичным дефектам и нейроразвивающимся расстройствам.

Кало отмечает: «Клетки, формирующие лицо, происходят из того же места, что и клетки, формирующие нейроны. Поэтому эти клетки особенно чувствительны к дефектам tRNA».

Исследователи планируют изучить, как внешние факторы, такие как окислительный стресс, могут влиять на функцию tRNA. Окислительный стресс может возникать в эмбриональных клетках под воздействием этанола (например, при фетальном алкогольном синдроме) или при гестационном диабете у матери.

Бартусель говорит: «В будущем мы планируем изучить, какие мутации могут вызывать эти эффекты на генетическом уровне, а также какие меры предосторожности могут предотвратить воздействие на tRNA».

Литература:
A non-syndromic orofacial cleft risk locus links tRNA splicing defects to neural crest cell pathologies, The American Journal of Human Genetics (2025). DOI: 10.1016/j.ajhg.2025.03.017. www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(25)00138-7