Исследовательская группа из Института науки Токио (Science Tokyo) показала, что факторы трансляции eIF1A и eIF5B играют ключевую роль в подавлении аномального синтеза белков при мутации гена C9orf72 — одной из главных генетических причин бокового амиотрофического склероза (БАС) и фронтотемпоральной деменции (ФТД).
Результаты работы опубликованы в журнале «Nucleic Acids Research».
Мутированные повторяющиеся последовательности в гене C9orf72 запускают атипичный процесс — RAN-трансляцию, при которой синтез белка стартует не с классического AUG-кодона, а с других участков матрицы. Это приводит к образованию токсичных белковых агрегатов, которые накапливаются в нейронах и повреждают их.
Реконструкция RAN-трансляции «с нуля»
Команда под руководством Хидэки Тагути (Hideki Taguchi) из Центра инженерии клеточной регуляции Института науки Токио (Science Tokyo) использовала систему human PURE, разработанную учёными из Университета Хиого (University of Hyogo).
Эта система основана на очищенных человеческих факторах трансляции и позволяет воспроизводить C9-RAN-трансляцию вне клетки, без влияния множества побочных процессов, которые обычно мешают интерпретации результатов.
Такой «снизу вверх» подход дал возможность исследователям увидеть, какие именно факторы вмешиваются в процесс и могут его подавлять.
Два «сторожевых поста»: eIF1A и eIF5B
Пошаговый анализ показал, что два классических фактора инициации трансляции — eIF1A и eIF5B — действуют как репрессоры RAN-трансляции:
- eIF1A контролирует выбор стартового кодона на стадии сканирования и помогает системе «отбраковывать» неправильные стартовые точки, тем самым подавляя запуск C9-RAN-трансляции.
- eIF5B вмешивается позже, на стадии сборки больших и малых субъединиц рибосомы, и ограничивает запуск аномальной трансляции уже после сканирования.
«Успешная реконструкция аномального синтеза белка in vitro позволила нам детально показать, как именно eIF1A и eIF5B вмешиваются в процесс и сдерживают образование токсичных белков», — отмечает Тагути.
Подтверждение в клетках человека
Далее учёные проверили свои выводы в клетках человека. Результаты подтвердились: eIF1A и eIF5B подавляют RAN-трансляцию независимо друг от друга, а их эффекты складываются.
Особенно важным оказался результат, связанный со стрессом. Обычно при клеточном стрессе C9-RAN-трансляция усиливается. Однако при отсутствии eIF1A этот стресс-индуцированный рост полностью исчезал. Это подчёркивает ключевую роль eIF1A в так называемом интегрированном стресс-ответе, который усиливает RAN-трансляцию.
Что это значит для терапии БАС и ФТД
Выявление eIF1A и eIF5B как ключевых репрессоров RAN-трансляции помогает лучше понять происхождение токсичных белков при БАС и фронтотемпоральной деменции. Это открывает потенциал для:
- разработки молекул, нацеленных на усиление защитной роли этих факторов;
- создания терапий, которые смогут блокировать аномальный синтез белков ещё на стадии инициации;
- поиска новых биомаркеров раннего риска нейродегенерации.
«Эти результаты создают фундамент для технологий, позволяющих контролировать RAN-трансляцию и разрабатывать принципиально новые подходы к лечению нейродегенеративных заболеваний», — заключает Тагути.
Перекрёстная тематическая ссылка
Другие исследователи также находят новые механизмы, связывающие сбойные биологические процессы и нейродегенерацию. Об этом, например, рассказывается в статье «Новые доказательства связи кишечных бактерий и нейродегенеративных заболеваний».
Литература:
Hayato Ito et al, Canonical translation factors eIF1A and eIF5B modulate the initiation step of repeat-associated non-AUG translation, Nucleic Acids Research (2025). DOI: 10.1093/nar/gkaf994
Ведущий специалист отдела организации клинических исследований, терапевт, врач ультразвуковой диагностики ООО «ВеронаМед» (г. Санкт-Петербург), главный редактор, учредитель сетевого издания Medical Insider, а также автор статей.
E-mail для связи – xuslan@yandex.ru;
