Учёные показали, что развитие и обновление здоровой кожи зависят от работы двух белковых систем с противоположными функциями. Одна помогает клеткам сохранять свойства стволовых клеток, а другая подталкивает их к созреванию. По мнению исследователей, если научиться управлять этими системами с помощью наружных препаратов, это может открыть новые подходы к лечению воспаления кожи, ускорению заживления ран и сдерживанию роста рака кожи.
Исследование опубликовано 25 июня в журнале Science. Работу провели исследователи из Стэнфордской медицины (Stanford Medicine); также в ней участвовали специалисты из Медицинской школы Икана при Маунт-Синай (Icahn School of Medicine at Mount Sinai).
Как кожа постоянно обновляется
Наружный слой кожи можно представить как систему с двумя уровнями. В нижней части находятся клетки-предшественники — близкие к стволовым клетки, которые способны делиться и давать начало специализированным клеткам кожи. В верхних слоях находятся кератиноциты — основные клетки эпидермиса, наружного слоя кожи.
Кератиноциты формируют защитный барьер: удерживают влагу, помогают не пропускать болезнетворные микроорганизмы, защищают ткани от повреждающего ультрафиолетового излучения и участвуют в чувствительности кожи.
В норме клетки-предшественники делятся ровно настолько, чтобы поддерживать запас. Когда кожа повреждается, воспаляется или естественно обновляется, часть этих клеток начинает дифференцироваться. Дифференцировка — это процесс созревания, при котором клетка приобретает специализированные свойства и постепенно перемещается к поверхности кожи.
Если баланс нарушается, возникают проблемы. Слишком активное деление и неправильное созревание клеток могут быть связаны с псориазом, плохим заживлением ран и опухолевым ростом.
Две силы с противоположным действием
Исследователи сосредоточились на семействе убиквитиноподобных белков. Убиквитин — небольшая белковая «метка», которая помогает клетке распознавать ненужные белки и направлять их на разрушение. Но в коже некоторые родственные ему белки, как выяснилось, работают иначе: они включают и выключают большие группы генов, связанных с ростом и созреванием клеток.
Особенно важными оказались два пути: неддилирование и сумоилирование. Неддилирование связано с белком NEDD8 — убиквитиноподобной молекулой, которая может менять работу других белков. Сумоилирование связано с белками SUMO, или малыми убиквитиноподобными модификаторами; они также присоединяются к белкам и влияют на их функцию.
«Эти две убиквитиноподобные белковые системы удивительно чётко разделены и противоположны по своим функциям», — сказал Пол Хавари (Paul Khavari), профессор и заведующий кафедрой дерматологии в Стэнфордской школе медицины. «Одна поддерживает состояние стволовой клетки, а другая запускает дифференцировку. Это похоже на две противоположные силы, которые определяют судьбу клетки».
Что произошло при вмешательстве в эти системы
Команда изучала, как меняется активность тысяч генов и белков на разных этапах созревания кератиноцитов. По мере дифференцировки клетки усиливали работу генов, связанных с формированием кожи, и снижали активность генов, поддерживающих состояние клеток-предшественников.
Затем исследователи нарушили работу более чем 200 генов, связанных с убиквитиновыми путями. Так они выделили два ключевых направления.
Когда блокировали путь неддилирования, дифференцировка резко усиливалась: клетки быстрее переходили к зрелому состоянию. Когда блокировали сумоилирование, созревание, наоборот, тормозилось.
Похожие результаты получили не только в клетках человека, выращенных в лаборатории, но и в кожных органоидах. Органоиды — это небольшие трёхмерные модели ткани, которые воспроизводят некоторые свойства настоящей кожи.
«Особенно интересно, насколько специфичны эти эффекты», — отметил клинический преподаватель дерматологии Мортен Винге (Mårten Winge), один из ведущих авторов работы. По его словам, вмешательство в одну или другую систему давало ясные и противоположные результаты, что делает эти механизмы привлекательными для разработки лечения.
Эксперименты на мышах подтвердили значение белков
На следующем этапе учёные создали лабораторных мышей, у которых можно было отключать образование ключевых белков NEDD8 или SUMO2 после нанесения специального вещества на кожу.
Когда образование этих белков прекращалось, кожа развивалась неправильно. У мышей без NEDD8 наблюдалось избыточное накопление кератиноцитов на поверхности кожи — картина, напоминающая псориаз. У мышей без SUMO2 нарушалась дифференцировка, и кожа теряла нормальное послойное строение.
Это показало, что обе системы нужны для здорового развития кожи, но действуют они в разные стороны.
Белковые переключатели меняли и иммунную среду кожи
Изменения затрагивали не только сами клетки кожи. При потере NEDD8 в коже становилось больше нейтрофилов — иммунных клеток, которые быстро приходят в зону воспаления и участвуют в защите от инфекции. Одновременно усиливалось воспаление.
При потере SUMO2 увеличивалось количество Т-клеток — другой важной группы иммунных клеток, которые могут распознавать заражённые или изменённые клетки и управлять иммунным ответом.
«Мы меняем не просто отдельные клетки — мы меняем всю тканевую микросреду», — отметил Пол Хавари (Paul Khavari). По его словам, управление этими путями может иметь значение для лечения ран, воспалительных заболеваний кожи, старения кожи и рака.
Как NEDD8 влияет на созревание клеток
Дополнительные опыты показали, что действие NEDD8 связано с РНК-связывающим белком HNRNPU. Рибонуклеиновая кислота (РНК) — это молекула, с помощью которой клетка передаёт инструкции от генов к производству белков. РНК-связывающие белки помогают управлять тем, какие такие инструкции будут стабильными и активными.
Когда NEDD8 отсутствовал, HNRNPU стабилизировал РНК-сообщения, кодирующие белки, необходимые для превращения клеток-предшественников в кератиноциты. Когда NEDD8 присоединялся к HNRNPU, тот переключался на поддержку РНК-сообщений, связанных с сохранением клеток в более «стволовом» состоянии.
Иными словами, NEDD8 может менять не только отдельную реакцию, а целую программу клеточной судьбы.
Что это может дать пациентам
Исследователи сейчас изучают, можно ли с помощью наружных препаратов управлять неддилированием или сумоилированием и тем самым смещать баланс между созреванием кератиноцитов и поддержанием клеток-предшественников.
Такой подход теоретически может быть полезен в разных ситуациях. При хроническом воспалении кожи может понадобиться уменьшить патологическое разрастание клеток и воспалительный сигнал. При плохом заживлении ран — наоборот, поддержать восстановление ткани. При раке кожи — ограничить способность опухолевых клеток сохранять более «стволовые» свойства, которые помогают им расти и выживать.
«Преимущество понимания таких фундаментальных переключателей в том, что их можно применять к разным болезненным состояниям», — сказала студентка программы подготовки врача-исследователя Леандра Джекрази (Leandra Jackrazi). По её словам, возможность переключать клетки между более стволовым и более зрелым состоянием открывает много направлений — от заживления ран до контроля опухолевого роста.
Пока речь идёт о фундаментальном исследовании, а не о готовом лечении. Но работа показывает, что кожа может быть управляемой системой, где точное воздействие на белковые «метки» меняет не только судьбу клеток, но и воспалительную среду вокруг них. О том, как активность генов кожи меняется под действием внешних факторов, ранее писал МКБ-11 в материале о том, как виноград изменил активность генов кожи после воздействия ультрафиолета.
Литература
Winge M., Jackrazi L., Khavari P. et al. // Science. 2026. DOI: 10.1126/science.aeb3900.
Stanford Medicine. Press release. 2026.