Авторы нового исследования выяснили, как вирусный токсин, вырабатываемый SARS-CoV-2, способствует развитию тяжелого течения COVID-19. Ученые в своей работе показали, как часть белка — «шипа» SARS-CoV-2 повреждает клеточные барьеры, которые выстилают внутреннюю поверхность кровеносных сосудов в органах, таких как легкие, способствуя так называемой сосудистой проницаемости. Блокирование активности белка может помочь предотвратить некоторые из самых смертоносных осложнений COVID-19, включая отек легких, который способствует развитию острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Результаты научной работы опубликованы в журнале Nature Communications.
Спайковый белок в патогенезе COVID-19
«Теоретически, специально нацеливаясь на этот путь, мы могли бы блокировать патогенез, который приводит к сосудистым расстройствам и острому респираторному дистресс-синдрому, без необходимости воздействовать на сам вирус», — считает соавтор исследования Скотт Биринг (Scott Biering) из Калифорнийского университета (University of California) в Беркли. «В свете всех возникающих различных вариантов и трудностей в предотвращении инфицирования от каждого из них в отдельности, возможно, было бы полезно сосредоточиться на этих триггерах патогенеза в дополнение к полному блокированию инфекции».
Изучая влияние спайкового белка SARS-CoV-2 на клетки легких и сосудов человека, а также на легкие мышей, исследовательская группа смогла выявить молекулярные пути, которые позволяют спайковому белку разрушать критические внутренние барьеры в организме. В дополнение к открытию новых путей лечения тяжелой формы COVID-19, понимание того, как спайковый белок способствует выходу из сосудов, может пролить свет на патологию, лежащую в основе других возникающих инфекционных заболеваний.
«Мы считаем, что многие вирусы, вызывающие тяжелые заболевания, могут кодировать вирусный токсин», — продолжает Биринг. «Эти белки, независимо от вирусной инфекции, взаимодействуют с барьерными клетками и приводят к нарушению работы этих барьеров. Это позволяет вирусу распространяться, и именно усиление вируса и выхода из сосудов провоцируют тяжелое течение заболевание. Я надеюсь, что мы сможем использовать принципы, которые мы узнали из вируса SARS-CoV-2, чтобы найти способы блокировать этот патогенез, чтобы мы были более подготовлены, когда произойдет следующая пандемия».
SARS-CoV-2 помогает синтезировать токсин, вызывающий тяжелое течение COVID-19
«Люди знают о роли бактериальных токсинов, но концепция вирусного токсина по-прежнему остается действительно новой идеей», — дополняет автор исследования Ева Харрис (Eva Harris). «Мы идентифицировали этот белок, секретируемый клетками, инфицированными вирусом денге, который даже в отсутствие вируса способен вызывать проницаемость эндотелия и разрушать внутренние барьеры. Итак, мы задались вопросом, может ли белок SARS-CoV-2, такой как спайковый белок, делать подобные вещи».
Шиповидные белки покрывают внешнюю поверхность SARS-CoV-2, придавая вирусу вид короны. «Шипы» играют решающую роль в том, чтобы помочь вирусу инфицировать своих хозяев: спайковый белок связывается с рецептором под названием ACE2 в клетках человека и других млекопитающих, который — подобно ключу, поворачивающему замок — позволяет вирусу проникать в клетку и нарушать клеточные функции. Вирус SARS-CoV-2 выделяет большую часть спайкового белка, содержащего рецепторсвязывающий домен (RBD), когда он инфицирует клетку.
«Что действительно интересно, так это то, что циркулирующий спайковый белок коррелирует с тяжелым течением COVID-19 в клинике», — комментирует Биринг.
В настоящее время ученые связывают повреждение сердца и легких, связанное с тяжелой формой COVID-19, с гиперактивным иммунным ответом, называемым цитокиновым штормом. Чтобы проверить гипотезу о том, что спайковый белок также может играть определенную роль, ученые использовали тонкие слои эндотелиальных и эпителиальных клеток человека, чтобы имитировать выстилку кровеносных сосудов в организме. Ученые обнаружили, что воздействие на эти клеточные слои спайкового белка увеличивает сосудистую проницаемость.
С помощью секвенирования РНК исследователи обнаружили, что спайковый белок запускает сосудистую проницаемость через молекулярный сигнальный путь, который включает гликаны, интегрины и трансформирующий фактор роста бета (TGF-бета). Блокируя активность интегринов, команда смогла обратить вспять сосудистую проницаемость у мышей.
«Мы определили новый патогенный механизм SARS-CoV-2, при котором спайковый белок может разрушать барьеры, выстилающие нашу сосудистую сеть. Возникающее в результате увеличение проницаемости может привести к сосудистой проницаемости, что обычно наблюдается в тяжелых случаях COVID-19, и мы могли бы воспроизвести эти проявления заболевания на наших моделях на мышах», — комментирует соавтор исследования Феликс Пахмейер (Felix Pahmeier). «Было интересно увидеть сходства и различия между спайком и белком NS1 вируса денге. Оба они способны разрушать эндотелиальные барьеры, но временные рамки и задействованные пути хозяина, по-видимому, различаются между ними».
Ученые продолжают изучать молекулярные механизмы, которые приводят к сосудистой проницаемости, а также изучают возможные вирусные токсины в других вирусах, вызывающих тяжелые заболевания у людей.
«COVID-19 не исчез. Сейчас у нас есть лучшие вакцины, но мы не знаем, как вирус будет мутировать в будущем», — заключает Биринг. «Изучение данного процесса может помочь нам разработать новый арсенал лекарственных средств, чтобы, если у кого-то наблюдается сосудистая проницаемость, мы могли просто нацелиться на это. Может быть, это и не остановит размножение вируса, но это может остановить смерть этого человека».
Авторы другого исследования представили доказательства повреждения головного мозга у людей, умерших от COVID-19.
Врач кардиолог, терапевт, врач функциональной диагностики АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), редактор и автор статей
