Исследование, проведенное под руководством Оксфордского университета (University of Oxford), дает принципиально новое представление о том, как возникает устойчивость к противомикробным препаратам (УПП) у пациентов с бактериальными инфекциями. Выводы, опубликованные в научном журнале Nature Communications, могут помочь в разработке более эффективных вмешательств для предотвращения развития инфекций УПП у уязвимых пациентов.
Результаты исследования бросают вызов традиционному представлению о том, что люди, как правило, инфицированы одним генетическим клоном (или «штаммом») патогенных бактерий и что устойчивость к лечению антибиотиками развивается из-за естественного отбора новых генетических мутаций, возникающих во время инфекции. Результаты показывают, что вместо этого пациенты обычно коинфицируются несколькими клонами патогена, при этом резистентность возникает в результате отбора уже существующих устойчивых клонов, а не новых мутаций.
Исследователи использовали новый подход, который изучал изменения в генетическом разнообразии и устойчивости к антибиотикам видов патогенных бактерий (Pseudomonas aeruginosa ), взятых у пациентов до и после лечения антибиотиками. Образцы были выделены у 35 пациентов отделений интенсивной терапии (ОИТ) в 12 больницах Европы. Pseudomonas aeruginosa является условно-патогенным микроорганизмом, который является важной причиной внутрибольничных инфекций, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом и пациентов в критическом состоянии, и, как считается, ежегодно вызывает более 550 000 смертей во всем мире.
Каждый пациент был обследован на Pseudomonas aeruginosa вскоре после поступления в отделение интенсивной терапии, после чего через регулярные промежутки времени у пациентов были взяты образцы крови. Исследователи использовали комбинацию геномного анализа и пробных тестов с антибиотиками для количественной оценки бактериального разнообразия и устойчивости к антибиотикам у пациента.
Большинство пациентов в исследовании (приблизительно две трети) были инфицированы одним штаммом Pseudomonas. У некоторых из этих пациентов УПП развилась из-за распространения новых мутаций резистентности, возникших во время инфекции, что подтверждает обычную модель приобретения резистентности. Удивительно, но авторы исследования обнаружили, что оставшаяся треть пациентов на самом деле была инфицирована несколькими штаммами Pseudomonas.
Важно отметить, что резистентность увеличивалась примерно на 20% больше, когда пациенты с инфекциями смешанного штамма лечились антибиотиками, по сравнению с пациентами с инфекциями с одним штаммом. Быстрое увеличение резистентности у пациентов с инфекциями смешанных штаммов было вызвано естественным отбором ранее существовавших резистентных штаммов, которые уже присутствовали в начале лечения антибиотиками. Эти штаммы обычно составляли меньшинство популяции патогенов, которая присутствовала в начале лечения антибиотиками, но гены устойчивости к антибиотикам, которые они несли, давали им сильное селективное преимущество при лечении антибиотиками.
Однако, несмотря на то, что УПП возникает быстрее при мультиштаммовых инфекциях, результаты показывают, что в этих условиях она также может исчезать быстрее. Когда образцы от пациентов с одним штаммом и смешанным штаммом культивировались в отсутствие антибиотиков, штаммы УПП росли медленнее по сравнению со штаммами без УПП. Это подтверждает гипотезу о том, что гены УПП несут компромиссы в отношении пригодности, так что они отбираются, когда нет антибиотиков. Эти компромиссы были сильнее в популяциях смешанных штаммов, чем в популяциях одного штамма, что позволяет предположить, что разнообразие внутри хозяина также может привести к потере устойчивости при отсутствии лечения антибиотиками.
По словам исследователей, полученные данные свидетельствуют о том, что вмешательства, направленные на ограничение распространения бактерий между пациентами (например, меры по улучшению санитарии и инфекционного контроля), могут быть более эффективными мерами по борьбе с УПП, чем вмешательства, направленные на предотвращение новых мутаций резистентности, возникающих во время инфекции, такие как препараты, снижающие скорость бактериальной мутации. Это, вероятно, будет особенно важно в условиях высокой заболеваемости, например, у пациентов с ослабленным иммунитетом.
Полученные данные также свидетельствуют о том, что клинические тесты должны быть направлены на выявление разнообразия штаммов патогенов, присутствующих при инфекциях, а не на тестирование только небольшого числа изолятов патогенов (исходя из предположения, что популяция патогенов фактически является клональной). Это может позволить более точно прогнозировать, будет ли лечение антибиотиками успешным или нет у отдельных пациентов, подобно тому, как измерения разнообразия популяций раковых клеток могут помочь предсказать успех химиотерапии.
Ведущий исследователь профессор факультета биологии Оксфордского университета Крейг Маклин (Craig Maclean) сказал: «Ключевой вывод этого исследования заключается в том, что резистентность быстро развивается у пациентов, колонизированных различными популяциями Pseudomonas aeruginosa, из-за отбора ранее существовавших резистентных штаммов. Скорость, с которой у пациентов развивается резистентность, широко варьируется в зависимости от патогенов, и мы предполагаем, что высокий уровень разнообразия внутри хозяина может объяснить, почему некоторые патогены, такие как Pseudomonas, быстро адаптируются к лечению антибиотиками».
Он добавил: «Методы диагностики, которые мы используем для изучения устойчивости к антибиотикам в образцах крови пациентов, со временем менялись очень медленно, и наши результаты подчеркивают важность разработки новых диагностических методов, которые облегчат оценку разнообразия популяций патогенов в образцах пациентов».
Всемирная организация здравоохранения объявила УПП одной из 10 главных глобальных угроз общественному здоровью, с которыми сталкивается человечество. УПП возникает, когда бактерии, вирусы, грибки и паразиты больше не реагируют на такие лекарственные препараты, как антибиотики, что затрудняет или делает невозможным лечение инфекций. Особую озабоченность вызывает быстрое распространение полирезистентных патогенных бактерий, которые не поддаются лечению никакими существующими противомикробными препаратами. В 2019 году УПП была связана с почти 5 миллионами смертей во всем мире.
Профессор Виллем ван Шайк (Willem van Schaik), директор Института микробиологии и инфекций Бирмингемского университета (University of Birmingham), который не принимал непосредственного участия в исследовании, комментирует: «Это исследование убедительно свидетельствует о том, что клинические диагностические процедуры, возможно, потребуется расширить, чтобы включить более одного штамма от пациента, чтобы точно определить генетическое разнообразие и потенциал устойчивости к антибиотикам штаммов, которые колонизируют пациентов в критическом состоянии. Это также подчеркивает важность постоянных усилий по профилактике инфекций, направленных на снижение риска колонизации госпитализированных пациентов и последующего заражения условно-патогенными микроорганизмами во время их пребывания в больнице».
Шэрон Пикок (Sharon Peacock), профессор микробиологии и общественного здравоохранения Кембриджского университета (University of Cambridge), которая не принимала непосредственного участия в исследовании, заключает: «Инфекции с множественной лекарственной устойчивостью, вызванные рядом организмов, включая Pseudomonas aeruginosa, представляют собой серьезную проблему для ведения пациентов в отделениях интенсивной терапии по всему миру. Результаты этого исследования являются дополнительными доказательствами жизненной важности мер по профилактике и контролю инфекций в отделениях интенсивной терапии и больницах в более широком смысле, которые снижают риск заражения P. aeruginosa и другими патогенными организмами».
Авторы другого исследования утверждают, что клетчатка помогает в борьбе с лекарственной устойчивостью кишечных бактерий.
Врач кардиолог, терапевт, врач функциональной диагностики АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), редактор и автор статей
