Мужчины с ожирением чаще подвержены риску сердечных осложнений, и ученые выяснили, почему

Недавние исследования на животных углубляются в механизмы, лежащие в основе более высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин с ожирением. Недостаточное расширение кровеносных сосудов в ответ на накопление избыточной энергии в виде жира играет определенную роль в развитии ожирения и нарушений обмена веществ. Исследования показывают, что самки мышей, как правило, демонстрируют более высокий уровень роста кровеносных сосудов в жировой ткани и лучшее метаболическое здоровье, чем самцы, в ответ на диету с высоким содержанием жиров. Результаты исследования опубликованы в научном журнале iScience.

Эндотелиальные клетки и гены

Эндотелиальные клетки формируют внутреннюю оболочку кровеносных сосудов и играют решающую роль в росте новых кровеносных сосудов. Недавнее исследование показало, что эндотелиальные клетки мужчин демонстрируют большую экспрессию генов, связанных с воспалением, но более низкие уровни генов клеточной пролиферации, чем у женщин, в ответ на накопление жира в организме. Эти результаты предполагают, что половые различия в поведении эндотелиальных клеток жировой ткани могут частично объяснить больший риск осложнений, связанных с ожирением, у мужчин.

Женщины демонстрируют различия в распределении и функциях жировой ткани по сравнению с мужчинами и подвергаются меньшему риску заболеваний, связанных с ожирением.

Недавнее исследование также показало, что самки мышей демонстрируют более высокий уровень роста кровеносных сосудов в жировой ткани и поддерживают лучшее метаболическое здоровье, чем самцы, в ответ на накопление жира в организме.

В новом исследовании сравнивались различия в паттернах экспрессии генов эндотелиальных клеток жировой ткани, полученных от самцов и самок мышей с ожирением.

Исследование показало, что эндотелиальные клетки самцов с ожирением экспрессировали более высокие уровни генов, связанных с воспалением, в то время как клетки самок мышей демонстрировали повышенную экспрессию генов, связанных с пролиферацией клеток. Эти результаты потенциально могут способствовать пониманию механизмов, лежащих в основе половых различий в развитии ожирения и связанных с ним состояний.

Половые различия и риск для здоровья сердца

Автор исследования, доктор Тара Хаас (Tara Haas), профессор молекулярной биологии и биохимии Йоркского университета (York University) в Канаде, объяснила:

«В этом исследовании мы показываем, что мужские и женские эндотелиальные клетки — это клетки, которые выстилают кровеносные сосуды — у мышей по-разному реагируют на стресс, вызванный длительной диетой с высоким содержанием жиров. Мы обнаружили, что эндотелиальные клетки у женщин подавали сигналы к росту и делению, но эндотелиальные клетки у мужчин демонстрировали признаки воспаления».

«Определив, какие конкретные гены по-разному контролируются в мужских и женских эндотелиальных клетках, мы можем начать понимать, какие сигналы обеспечивают здоровую функцию эндотелиальных клеток у женщин», — добавила доктор Хаас. «Эти знания могут быть использованы для разработки методов лечения, которые могут улучшить общее состояние здоровья мужчин и женщин, страдающих ожирением, за счет улучшения состояния кровеносных сосудов».

Доктор Сильвия Корвера (Silvia Corvera), профессор программы молекулярной медицины Медицинской школы Массачусетского университета (University of Massachusetts Medical School), не участвовавшая в этом исследовании, также отметила, что «хотя точные причины [половых различий в восприимчивости к метаболическим заболеваниям] неизвестны, они связаны с распределением и функцией жировой ткани внутри тела».

«Жировая ткань сильно васкуляризована, и на ее функцию в значительной степени влияют характеристики ее кровеносных сосудов», — объяснила она. «Эндотелиальные клетки являются основными компонентами кровеносных сосудов, поэтому обнаружение того, что они экспрессируют разные гены у самцов и самок мышей, дает ключ к пониманию того, почему жировая ткань также отличается и как эти различия могут влиять на риск развития заболеваний».

Важность формирования кровеносных сосудов

Рост тканей требует роста новых кровеносных сосудов для удовлетворения возросшей потребности в кислороде и питательных веществах. Этот процесс образования новых кровеносных сосудов из ранее существовавших кровеносных сосудов известен как ангиогенез. Эндотелиальные клетки, которые формируют внутреннюю оболочку кровеносных сосудов, играют важную роль в координации процесса ангиогенеза.

Эндотелиальные клетки также влияют на энергетический баланс, регулируя обмен кислородом, питательными веществами и другими молекулами между кровеносными сосудами и их окружением. Совсем недавно исследования показали, что эндотелиальные клетки также могут модулировать воспалительную реакцию.

Потребление избыточных калорий приводит к их отложению в виде белой жировой ткани, которая хранит энергию в виде жира. Подобно другим тканям, накопление белой жировой ткани сопровождается ангиогенезом на ранних стадиях.

Образование кровеносных сосудов при ожирении

Однако исследования показали, что более выраженные уровни накопления белой жировой ткани при ожирении сопровождаются неадекватным ростом кровеносных сосудов и нарушением функционирования эндотелиальных клеток. Недостаточный рост кровеносных сосудов и последующая нехватка достаточного количества кислорода могут привести к стрессу и воспалению в жировой ткани. Более того, нарушение ангиогенеза может препятствовать способности жировой ткани накапливать избыточную энергию и вызывать дисбаланс в метаболизме всего организма.

Роль ангиогенеза при ожирении подчеркивается доказательствами, свидетельствующими о том, что увеличение роста кровеносных сосудов может противодействовать негативным эффектам, связанным с избыточным накоплением жира.

Результаты исследования показывают, что у самок мышей наблюдается большее разрастание кровеносных сосудов, чем у самцов, в ответ на накопление жира. Накопление жира из-за того, что мышей кормили диетой с высоким содержанием жиров, привело к нарушению функции жировой ткани у самцов, но не у самок мышей. Эти результаты согласуются с исследованиями, показывающими половые различия в функции и распределении жировой ткани, а также риске кардиометаболических состояний.

Предыдущие исследования показали, что, по крайней мере, некоторые половые различия в профиле экспрессии генов эндотелиальных клеток могут присутствовать на ранних стадиях развития.

Учитывая роль эндотелиальных клеток в ангиогенезе, авторы нового исследования рассмотрели, как половые различия в функции эндотелиальных клеток потенциально могут объяснить различные паттерны ангиогенеза в ответ на накопление жира.

Различия в паттернах экспрессии генов

Исследователи держали 7-недельных самцов и самок мышей на диете с высоким содержанием жиров в течение 7 недель. Через 7 недель исследователи выделили эндотелиальные клетки из белой жировой ткани этих животных, чтобы идентифицировать гены, которые по-разному экспрессировались в мужских и женских эндотелиальных клетках.

Эндотелиальные клетки самок мышей, которых кормили диетой с высоким содержанием жиров, показали повышенную экспрессию генов, связанных с пролиферацией эндотелиальной ткани, по сравнению с мышами-самцами. Напротив, гены, связанные с провоспалительным состоянием, были повышены в жировых эндотелиальных клетках самцов мышей, которых содержали на диете с высоким содержанием жиров.

Используя окрашивание для маркировки пролиферирующих клеток, исследователи обнаружили, что самки мышей демонстрировали более высокие уровни маркеров клеточной пролиферации в жировых эндотелиальных клетках, чем самцы мышей, подтверждая половые различия, наблюдаемые в профиле экспрессии генов.

Жировые эндотелиальные клетки самок мышей также показали более высокую экспрессию генов, участвующих в окислительном фосфорилировании, в ответ на диету с высоким содержанием жиров.

Жирные кислоты в клетке расщепляются по пути окислительного фосфорилирования с выделением энергии, и повышенная регуляция генов, участвующих в этом пути, может помочь покрыть энергетические затраты, связанные с увеличением клеточной пролиферации.

Воспалительный процесс и клеточное старение

Профиль экспрессии генов у самцов мышей свидетельствовал об усилении воспаления в жировых эндотелиальных клетках в ответ на диету с высоким содержанием жиров. Такое состояние повышенного воспаления связано с клеточным старением (aging), феноменом, включающим постоянное прекращение клеточной пролиферации в ответ на стресс или старение.

Стареющие клетки выделяют несколько иммунных молекул, факторов роста и ферментов, которые вызывают провоспалительное состояние в непосредственной тканевой среде. Эта реакция стареющих клеток известна как секреторный фенотип, ассоциированный со старением (SASP).

Исследователи обнаружили, что жировые эндотелиальные клетки самцов мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, демонстрировали более высокую экспрессию генов, связанных со старением, включая гены, связанные с SASP.

Кроме того, жировая ткань самцов и самок мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, не отличалась по экспрессии генов цитокинов TNF-альфа и IL-1beta, которые являются белками, участвующими в опосредовании провоспалительной реакции. Это означает, что эти цитокины в жировой ткани не были ответственны за повышенную экспрессию провоспалительных генов жировыми эндотелиальными клетками мышей-самцов, которых содержали на диете с высоким содержанием жиров.

Авторы исследования полагают, что воспалительное состояние, наблюдаемое у самцов мышей, может привести к усилению регуляции молекул, которые подавляют ангиогенез и вызывают клеточное старение.

Более низкие уровни ангиогенеза могут затем привести к дисфункции жировой ткани, наблюдаемой у самцов мышей. Более высокие уровни экспрессии генов, связанных с пролиферацией клеток, могут свидетельствовать о том, что женщины более устойчивы к стрессу, связанному с длительным соблюдением диеты с высоким содержанием жиров.

Факторы, опосредующие половые различия

Затем исследователи изучили, могут ли различия в экспрессии молекул, которые могут модулировать ангиогенез в окружающей жировой ткани, объяснить вызванные диетой половые различия в профилях экспрессии генов эндотелиальной ткани. Самцы и самки мышей не дифференциально экспрессировали гены факторов роста эндотелия сосудов VEGF-A и VEGF-B, которые играют критическую роль в пролиферации эндотелиальных клеток.

Предыдущие исследования показали, что гормон лептин, который играет важную роль в регуляции чувства голода— усиливает ангиогенез. Однако в настоящем исследовании ученые обнаружили, что у мужчин экспрессируются более высокие уровни гена лептина. Это говорит о том, что половые различия в ангиогенезе в ответ на диету с высоким содержанием жиров не были опосредованы лептином.

Анализ потенциальных факторов транскрипции, молекул, которые регулируют транскрипцию генов, также показал, что эстроген вряд ли опосредует половые различия в экспрессии генов в жировых эндотелиальных клетках. Более того, жировые эндотелиальные клетки здоровых самок мышей показали более высокий уровень пролиферации при культивировании в лаборатории, чем клетки самцов мышей. Эти результаты свидетельствуют о том, что половые различия в эндотелиальных клетках жировой ткани, вероятно, были внутренними и не зависели от окружающей жировой ткани.

Доктор Хаас отмечает, что «даже когда мы выводим их из организма, где у них нет циркулирующих половых гормонов или других факторов, мужские и женские эндотелиальные клетки по-прежнему ведут себя очень различно друг от друга».

Различия в генах, связанных с иммунитетом

Исследователи культивировали эндотелиальные клетки самцов и самок мышей, которые не подвергались воздействию диеты с высоким содержанием жиров в лаборатории, чтобы изучить различия в экспрессии генов, связанных с иммунитетом.

Жировые эндотелиальные клетки самцов мышей показали большую экспрессию специфических генов, связанных с иммунитетом, на исходном уровне. Более того, воздействие TNF-альфа индуцировало более выраженную экспрессию специфических генов, связанных с воспалением. Эти результаты показывают, что даже изолированные эндотелиальные клетки от здоровых самцов мышей, культивируемых в лаборатории, демонстрируют несколько большую экспрессию генов, связанных с иммунитетом, и более чувствительны к воспалительному стимулу. Таким образом, жировые эндотелиальные клетки самцов мышей могут быть более чувствительными к стрессу, вызванному накоплением жира.

Исследователи обнаружили аналогичные половые различия при сравнении профиля экспрессии генов эндотелиальных клеток жировой ткани у самок и самцов мышей, которых содержали на диете с высоким содержанием жиров, с общедоступными наборами данных по экспрессии генов эндотелиальных клеток у пожилых мышей.

В частности, у мышей-самцов, сидевших на диете с высоким содержанием жиров, и у пожилых мышей-самцов наблюдалось аналогичное повышение экспрессии генов, связанных с воспалением, тогда как у мышей, сидевших на диете с высоким содержанием жиров, и у пожилых мышей-самок наблюдалась повышенная экспрессия генов, связанных с пролиферацией. Это говорит о том, что диета с высоким содержанием жиров и старение могут оказывать аналогичное влияние на мужские эндотелиальные клетки.

Доктор Хаас отметил, что «эти различия в профилях генов мужских и женских эндотелиальных клеток были замечены у стареющих мышей, что говорит об общей устойчивости женских кровеносных сосудов, которая сохраняет их более здоровыми, чем мужские кровеносные сосуды, на протяжении всей жизни индивидуума».

Заключение

Доктор Хаас подчеркивает: «Вы не можете делать предположение, что оба пола будут реагировать на одну и ту же серию событий одинаково. Это не просто проблема, связанная с ожирением — я думаю, что это гораздо более широкая концептуальная проблема, которая также охватывает здоровое старение».

Существуют важные различия между мужчинами и женщинами в их восприимчивости к метаболическим заболеваниям, таким как диабет 2 типа, жировая болезнь печени и сердечно-сосудистые заболевания. Жировая ткань сильно васкуляризована, и на ее функцию в значительной степени влияют характеристики ее кровеносных сосудов.

Эндотелиальные клетки являются основными компонентами кровеносных сосудов, поэтому обнаружение того, что они экспрессируют разные гены у самцов и самок мышей, дает ключ к пониманию того, почему жировая ткань также отличается и как эти различия могут влиять на риск заболевания.

«В целом, важно признать, что мужские и женские клетки ведут себя совершенно по-разному, поэтому это предполагает, что они будут по-разному реагировать на терапию, что может повлиять на определение того, какие методы лечения будут наилучшим вариантом для конкретного человека», — заключил доктор Хаас.

Авторы другого исследования утверждают, что мужчины с ожирением могут быть подвержены риску остеопороза.