В новом исследовании, опубликованном в журнале Molecular Psychiatry, ученые из Индианского университета (Indiana University) обнаружили механизм, который объясняет симптомы апатии при болезни Альцгеймера.
Актуальность проблемы
У людей с болезнью Альцгеймера (БА) помимо дефицита когнитивных функций также проявляются нейропсихиатрические симптомы, такие как апатия. Дефицит когнитивных функций, включая память, обучение и исполнительную функцию, является отличительной чертой БА. Считается, что когнитивные нарушения связаны с накоплением белка бета-амилоида в виде бляшек в головном мозге.
Бета-амилоидные бляшки состоят из цепочек повторяющихся белковых субъединиц, называемых мономерами бета-амилоидов. Мономеры бета-амилоидов агрегируют с образованием коротких цепей, называемых олигомерами, которые впоследствии собираются вместе, образуя фибриллы и, в конечном итоге, нерастворимые бляшки. Снижение когнитивной функции при БА связано с потерей синапсов, которые представляют собой точки контакта между нейронами, где происходит передача информации от одного нейрона к другому.
Бета-амилоидные бляшки
Ранее ученые рассматривали бета-амилоидные бляшки как причинный фактор, лежащий в основе развития БА. Однако недавние исследования показывают, что растворимые олигомеры бета-амилоидов более токсичны и могут быть в первую очередь ответственны за повреждение клеток головного мозга или нейронов. Результаты исследования показали, что олигомеры бета-амилоидов могут приводить к дисфункции синапсов с участием глутамата, основного возбуждающего нейротрансмиттера в головном мозге.
Ученые считают, что олигомеры бета-амилоидов ответственны за перевозбуждение глутаматергических синапсов, что приводит к избыточному поступлению ионов кальция в нейроны и последующей потере синапсов. Однако точный механизм потери глутаматергического синапса остается неясным.
Нейропсихиатрические симптомы при БА
В дополнение к снижению когнитивной функции у людей с БА также проявляются симптомы депрессии, тревоги и апатии или отсутствия мотивации. Эти психоневрологические симптомы проявляются до того, как признаки когнитивного дефицита станут очевидными, и ухудшаются по мере прогрессирования заболевания. Однако нейробиологические механизмы, лежащие в основе этих психоневрологических симптомов, не очень ясны. Чтобы лучше понять механизмы апатии, связанной с БА, авторы исследования сосредоточились на прилежащем ядре, которое является областью мозга, участвующей в мотивации.
Результаты научной работы
Новое исследование на мышах предполагает, что симптомы апатии, наблюдаемые при БА, могут быть вызваны аномальной экспрессией рецептора нейромедиатора глутамата в области мозга, связанной с мотивацией. По словам ученых, дефицит мотивированного поведения может быть устранен с помощью блокатора рецептора, предполагая, что этот рецептор может быть нацелен на лечение вышеупомянутых нейропсихиатрических симптомов. Результаты исследования показали накопление бляшек бета-амилоида в прилежащем ядре и его атрофии у лиц с БА. Более того, прилежащее ядро получает возбуждающие импульсы от нескольких областей мозга, включая префронтальную кору.
Таким образом, олигомеры бета-амилоидов потенциально могут приводить к симптомам апатии, вызывая потерю возбуждающих синапсов, подобных тем, которые наблюдаются в областях мозга, участвующих в познании.
Аномальная экспрессия глутаматных рецепторов
Исследователи вводили олигомеры бета-амилоиды в прилежащее ядро мышей. Ученые обнаружили, что олигомеры бета-амилоидов снижают мотивацию мышей к получению вознаграждения и противодействию неприятным переживаниям. Более того, снижение мотивации у животных, которым вводили олигомеры бета-амилоидов, сопровождалось повышением уровня подтипа рецепторов глутамата, называемого кальций-проницаемых AMPA-рецепторов. Типичные AMPA-рецепторы, экспрессируемые в мозге взрослого человека, препятствуют притоку кальция в нейроны. Напротив, атипичные AMPA-рецепторы позволяют проникать ионам кальция и экспрессируются только во время развития или при нейродегенеративных состояниях во взрослом мозге.
Исследователи обнаружили, что блокирование AMPA-рецепторов обращало вспять снижение мотивации у мышей, которым вводили олигомеры бета-амилоидов.В последующих экспериментах с использованием изучения срезов мозга исследователи обнаружили, что увеличение количества AMPA-рецепторов, вызванное олигомерами Aβ, привело к дегенерации глутаматергических синапсов в прилежащем ядре. Таким образом, результаты показывают, что олигомеры бета-амилоидов индуцируют аномальную экспрессию AMPA-рецепторов в прилежащем ядре, что приводит к потере синапсов и снижению мотивации.
Новый потенциал лечения болезни Альцгеймера
До недавнего времени ученые считали, что рецептор NMDA, другой основной тип рецептора глутамата, ответственен за потерю синапсов при БА. Однако препараты, которые блокируют рецептор NMDA, либо вызывают неприемлемые побочные эффекты, либо незначительно уменьшают симптомы БА. Это говорит о том, что рецептор NMDA не может быть основной причиной потери синапсов.
Результаты настоящего исследования показывают, что блокирование AMPA-рецепторов может обратить вспять потерю синапсов в прилежащем ядре и дефицит мотивационного поведения. В отличие от рецептора NMDA, рецептор CP-AMPA не экспрессируется в головном мозге здоровых взрослых людей и, таким образом, может быть многообещающей терапевтической мишенью для уменьшения симптомов БА.
«Результаты исследования обеспечивают потенциальную новую биологическую цель для улучшения качества жизни пациентов с БА, особенно тех, кто также страдает от вредных нейропсихиатрических симптомов», — заключает автор исследования Яо-Ин Ма (Yao-Ying Ma).
Ученые отмечают, что результаты исследования еще раз подтверждают роль олигомеров бета-амилоидов, а не бляшек, в возникновении синаптической дисфункции при БА.
Авторы другого исследования утверждают, что белок, присутствующий в деснах, поможет предотвратить болезнь Альцгеймера.
