Исследование определяет регуляторную роль FMRP в гене RACK1 для поддержки функции митохондрий, предполагая, что клетки мозга, поврежденные из-за отсутствия FMRP, можно спасти путем улучшения функции митохондрий.
Это ключевое открытие указывает на то, что корни заболевания уходят в пренатальное развитие, открывая потенциальные возможности для раннего вмешательства и стратегий лечения.
Актуальность проблемы
Синдром Мартина-Белл (СМБ) или синдром ломкой Х хромосомы, наиболее распространенная форма наследственной умственной отсталости, может развиваться в клетках головного мозга еще до рождения, несмотря на то, что обычно он не диагностируется до 3 лет.
У людей с СМБ могут наблюдаться задержки развития (неспособность сидеть, ходить или говорить в ожидаемом возрасте), а также легкая или тяжелая умственная отсталость, неспособность к обучению, социальные и поведенческие проблемы. Примерно у половины также диагностировано расстройство аутистического спектра.
Симптомы СМБ проявляются спустя долгое время после рождения ребенка. Многие дети развиваются обычно, прежде чем у них появляются замедление развития, аутичные черты или нарушения развития. Детей с СМБ обычно диагностируют в возрасте трех лет и старше.
Новизна исследования
Новое исследование, опубликованное в научном журнале Neuron учеными из Университета Висконсин-Мэдисон, показало, что FMRP, белок, дефицитный у людей с синдромом ломкой Х-хромосомы, играет роль в функции митохондрий, части клетки, производящей энергию, во время пренатального развития.
Их результаты фундаментально меняют представление ученых о причинах развития синдрома хрупкой Х-хромосомы и предлагают потенциальное лечение клеток мозга, поврежденных этой дисфункцией.
Исследование, проведенное четырьмя научными сотрудниками — Минджи Шен (Minjie Shen), Кариссой Сируа (Carissa Sirois), Ю (Кристи) Го (Yu (Kristy) Guo) и Мэн Ли (Meng Li) — работающими в лаборатории Синьюй Чжао (Xinyu Zhao), профессора нейробиологии и исследователя заболеваний нервной системы из Центра Вейсмана Университета Вашингтона в Мэдисоне, выявило FMRP, регулируя ген под названием RACK1 для стимулирования функции митохондрий. Используя препарат для улучшения функции митохондрий, ученые смогли спасти клетки мозга, поврежденные из-за отсутствия FMRP.
В предыдущем исследовании Чжао обнаружил, что митохондрии у мышей с дефицитом FMRP, имитирующим СМБ, были меньшими по размеру и нездоровыми. Копнув глубже, они также обнаружили, что FMRP регулирует гены, участвующие в делении-слиянии митохондрий — процессе, в ходе которого митохондрии сливаются в более крупную форму, чтобы производить больше энергии для клетки.
Материалы и методы исследования
Для исследования ученые вырастили клетки мозга, называемые нейронами, из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Поскольку стволовые клетки были получены от людей с СМБ, исследователи смогли изучить развитие заболевания на клеточном уровне, определяя, испытывают ли митохондрии в клетках человека проблемы, аналогичные тем, что наблюдались у мышей.
Результаты исследования
«И действительно, мы обнаружили, что человеческие нейроны также имеют фрагментированные (меньшие по размеру) митохондрии», — комментирует Чжао.
Ученые также обнаружили меньше митохондрий в нейронах, полученных от пациентов с СМБ, чего они не обнаружили в нейронах мышей, моделирующих СМБ.
«В нейронах человека дефицит в два раза больше, сюда относится не только деление-слияние, но, вероятно, и производство митохондрий», — дополняет Чжао.
Хотя уже давно известно, что FMRP глубоко вовлечен в СМБ, новое открытие указывает на роль белка в раннем развитии заболевания.
«Это означает, что многие ученые считают, что FMRP более важен для состояния постнатального созревания».
FMRP — это белок, который регулирует использование информационной РНК, своего рода рабочей копии ДНК, используемой для производства белков, которые заставляют все происходить в клетках. Исследователи обнаружили, что многие из нитей мРНК, которые взаимодействуют с FMRP, участвуют в аутизме, обеспечивая молекулярную связь между СМБ и расстройством аутистического спектра.
Неожиданно оказалось, что многие FMRP-связанные мРНК экспрессируются генами, классифицируемыми как эссенциальные — генами, которые очень заняты во время пренатального развития, но менее активны после рождения.
«Это означает, что FMRP выполняет функцию пренатального развития, о которой мы раньше не задумывались», — утверждает Чжао. «Тот факт, что мы обнаружили, что FMRP также регулирует внутриутробное развитие, действительно интересен и фактически указывает на то, что то, что мы видим при синдроме хрупкой Х-хромосомы, уже произошло во время пренатального развития».
Одним из таких важных генов является RACK1, который впервые идентифицирован как играющий роль в СМБ.
«Когда уровень RACK1 ниже в ломких X-нейронах, страдают митохондрии, и у нейронов наблюдается митохондриальный дефицит и повышенная возбудимость, как у незрелых нейронов. Но когда мы вновь представим RACK1, мы сможем спасти эту ситуацию», — заключает Чжао.
Используя культивированные нейроны, полученные от людей с СМБ, для скрининга лекарственных средств, исследователи обнаружили препарат под названием лефлуномид, который корректирует митохондриальный дефицит. Лечение улучшило функцию митохондрий и уменьшило гипервозбудимость нейронов.
Далее Чжао хочет провести подробный биохимический анализ митохондриальной дисфункции и выяснить, какие ключевые белки меньше присутствуют в нейронах, пораженных СМБ. Она также работает над тем, чтобы лучше понять, как RACK1 и лефлуномид помогают спасти функцию митохондрий.
Авторы другого исследования утверждают, что выявили роль белка в возбуждении клеток головного мозга
