Исследователи обнаружили неожиданную связь между прогрессированием БАС и PEG10, белком, традиционно известным своей ролью в развитии плаценты. Было обнаружено, что избыток этого белка в нервной ткани изменяет поведение клеток, что способствует развитию БАС. В настоящее время учёные изучают молекулярные пути, связанные с ингибированием этого белка-изгоя, что потенциально прокладывает путь для новых терапевтических средств. Результаты исследования опубликованы в научном журнале eLife.
Актуальность проблемы
Ежегодно у более 5000 человек диагностируют БАС (боковой амиотрофический склероз) — смертельное нейродегенеративное заболевание, которое поражает нервные клетки головного и спинного мозга, постепенно лишая людей способности говорить, двигаться, есть и дышать. На сегодняшний день существует лишь несколько препаратов, которые умеренно замедляют его прогрессирование. Излечения нет.
Однако ученые из Калифорнийского университета в Боулдере (CU Boulder) обнаружили неожиданного нового игрока в этом заболевании — древний вирусоподобный белок, который, как это ни парадоксально, наиболее известен своей важной ролью в обеспечении развития плаценты.
«Наша работа предполагает, что когда этот странный белок, известный как PEG10, присутствует в больших количествах в нервной ткани, он изменяет поведение клеток таким образом, что это способствует развитию БАС», — комментирует автор исследования Александра Уайтли (Alexandra Whiteley).
Лаборатория Уайтли сейчас работает над тем, чтобы понять задействованные молекулярные пути и найти способ ингибировать белок-изгой.
«Это еще первые результаты, но есть надежда, что это потенциально может привести к совершенно новому классу потенциальных терапевтических средств, чтобы добраться до первопричины этого заболевания».
“Одомашненные” вирусы
Растущие исследования показывают, что около половины генома человека состоит из фрагментов ДНК, оставленных вирусами (известными как ретровирусы) и аналогичными вирусоподобными паразитами, известными как транспозоны, которые инфицировали наших предков-приматов 30–50 миллионов лет назад. Некоторые из них, такие как ВИЧ, хорошо известны своей способностью поражать новые клетки и вызывать заболевания.
Другие, как волки, потерявшие клыки, со временем стали “домашними”, потеряли способность к воспроизведению, продолжая передаваться из поколения в поколение, формируя человеческую эволюцию и здоровье.
PEG10 является одним из таких «одомашненных ретротранспозонов». Исследования показывают, что он, вероятно, сыграл ключевую роль в развитии плаценты у млекопитающих — важного шага в эволюции человека.
Но, подобно вирусному Джекилу и Хайду, когда его слишком много в неправильных местах, он также может вызывать болезни, включая некоторые виды рака и другое редкое неврологическое расстройство, называемое синдромом Ангельмана, как показывают исследования.
Исследование Уайтли является первым, кто связывает вирусоподобный белок с БАС, показывая, что PEG10 присутствует в больших количествах в ткани спинного мозга пациентов с БАС, где он, вероятно, мешает работе механизма, позволяющего мозгу и нервным клеткам общаться.
«Похоже, что накопление PEG10 является отличительной чертой БАС», — объясняет Уайтли, который уже получил патент на PEG10 в качестве биомаркера или способа диагностики заболевания.
Убиквилин и БАС
Уайтли не собирался изучать БАС или древние вирусы.
Вместо этого исследователь изучает, как клетки избавляются от лишнего белка, так как слишком много обычно полезного белка связано с другими нейродегенеративными заболеваниями, включая болезни Альцгеймера и Паркинсона.
Ее лаборатория — одна из многих в мире, изучающих класс генов, называемых убиквилинами, которые служат для предотвращения накопления проблемных белков в клетках.
В 2011 году ученые связали мутацию в гене убиквилина-2 (UBQLN2) с некоторыми случаями семейного БАС, что составляет около 10% случаев БАС. Остальные 90% являются спорадическими, что означает, что они не передаются по наследству. Но остается неясным, как дефектный ген может вызывать смертельную болезнь.
Используя лабораторные методы и модели животных, Уайтли с соавторами из Гарвардской медицинской школы сначала решили определить, какие белки накапливаются, когда UBQLN2 дает осечку и не может затормозить. Среди тысяч возможных белков PEG10 возглавил список.
Затем Уайтли с соавторами собрали спинномозговую ткань умерших пациентов с БАС (предоставленную фондом медицинских исследований Target ALS) и использовали анализ белков или протеомику, чтобы увидеть, какие из них, если таковые имеются, кажутся сверхэкспрессированными.
Опять же, среди более чем 7000 возможных белков PEG10 оказался в первой пятерке.
В отдельном эксперименте команда ученых обнаружила, что, когда убиквилиновые тормоза по существу сломаны, белок PEG10 накапливается и нарушает развитие аксонов — тяжей, которые передают электрические сигналы от мозга к телу.
Исследование показало, что PEG10 сверхэкспрессирован в тканях людей как со спорадическим, так и с семейным БАС, а это означает, что вирусоподобный белок может играть ключевую роль в обоих случаях.
Практическая значимость работы
«Тот факт, что PEG10, вероятно, способствует этому заболеванию, означает, что у нас может быть новая цель для лечения БАС», — комментирует автор исследования. «Для страшной болезни, при которой нет эффективных терапевтических средств, увеличивающих продолжительность жизни более чем на пару месяцев, это может быть очень важно».
Исследование также поможет лучше понять природу заболеваний, возникающих в результате накопления белка, а также привести к более глубокому пониманию того, как древние вирусы воздействуют на здоровье.
В этом случае, считает Уайтли, так называемый «одомашненный» вирус может снова “оголить клыки”.
«Одомашнивание — это относительный термин, поскольку эти вирусоподобные действия могут быть движущей силой нейродегенеративных заболеваний», — заключила Уайтли. «И в этом случае то, что хорошо для плаценты, может быть плохо для нервной ткани».
Авторы другого исследования утверждают, что
