Лобно-височная деменция (ЛВД) и боковой амиотрофический склероз (БАС) являются двумя разрушительными нейродегенеративными заболеваниями. Ученые давно подозревали, что роль в этом может сыграть белок под названием FUS, но точный механизм оставался загадкой.
Новое исследование лаборатории профессора Сандрин Да Круз (Sandrine Da Cruz), опубликованное в научном журнале Molecular Neurodegeneration, показывает, как белок FUS ведет себя при этих заболеваниях, что имеет решающее значение для потенциальных терапевтических вмешательств.
Лобно-височная деменция (ЛВД) — это форма деменции с ранним началом, на которую приходится примерно 10–20% случаев деменции. В отличие от болезни Альцгеймера, которая в первую очередь влияет на память, ЛВД характеризуется изменениями личности, поведения и речи вследствие дегенерации лобных и височных долей мозга.
Боковой амиотрофический склероз (БАС), наиболее распространенное дегенеративное заболевание двигательных нейронов у взрослых, характеризуется избирательной гибелью двигательных нейронов, что приводит к прогрессирующей мышечной слабости и параличу, а также к трудностям с глотанием и речью. Пациенты обычно умирают от этой болезни в течение двух-пяти лет после постановки диагноза. Ежегодно от БАС умирают около 100 000 человек.
При обоих этих заболеваниях проблемы вызывает белок FUS. Обычно FUS находится в основном в ядре клетки, но у некоторых пациентов он слипается (агрегирует) в цитоплазме.
Научная работа, проведенноая профессором Сандрин Да Круз из Левенского центра исследований мозга показывает, как эти агрегаты FUS распространяются и ведут себя, способствуя нейродегенерации.
Распространение болезни
Исследователи вводили связанные с заболеванием агрегаты FUS человека мышам, созданным для экспрессии белка FUS человека. Примечательно, что агрегаты действовали как семена, заставляя эндогенный человеческий белок FUS у мышей агрегироваться и распространяться в другие области мозга.
«Это открытие предполагает наличие прионоподобного механизма, который представляет собой процесс, при котором белки неправильно сворачиваются и заставляют другие белки сворачиваться аналогичным образом, что приводит к распространению болезней внутри организма», — объясняет доктор Соня Васкес-Санчес (Sonia Vazquez-Sanchez), соавтор исследования. «В этом случае неправильно свернутый FUS агрегирует «повреждающие» здоровые белки FUS, что приводит к эффекту домино, заключающемуся в пагубной агрегации FUS по всему мозгу».
Агрегация белков FUS усугубляла возрастное снижение когнитивных функций и поведенческие нарушения у мышей. Этот процесс отражает то, что наблюдается при ЛВД и БАС у человека, когда белковые агрегаты распространяются и способствуют нейродегенерации.
Еще одним важным открытием стал видовой барьер для агрегации FUS. Когда фибриллы FUS человека вводили мышам, которые экспрессируют только мышиный FUS, агрегации не происходило. Это указывает на то, что для агрегации и распространения могут быть необходимы специфические взаимодействия между белками FUS человека.
Клиническая значимость работы
Это исследование подтверждает более широкую гипотезу о том, что многие нейродегенеративные заболевания, включая болезни Альцгеймера и Паркинсона, могут включать прионоподобные механизмы, при которых неправильно свернутые белки распространяются, вызывая аналогичное неправильное сворачивание в нормальных белках. Понимание этих механизмов открывает новые возможности для терапевтических стратегий, направленных на остановку или замедление прогрессирования заболевания путем воздействия на распространение белковых агрегатов.
В настоящее время исследовательская группа изучает особенности нейродегенерации, вызванной агрегатами FUS.
«Определение точных компонентов этих агрегатов и областей мозга, наиболее затронутых их распространением, будет иметь решающее значение для разработки будущих терапевтических вмешательств», — заключает профессор Сандрин Да Круз.
Литература:
Sonia Vazquez-Sanchez et al, Frontotemporal dementia-like disease progression elicited by seeded aggregation and spread of FUS, Molecular Neurodegeneration (2024). DOI: 10.1186/s13024-024-00737-5
Невролог, мануальный терапевт, рефлексотерапевт АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), редактор и автор статей
Ведёт пациентов неврологического профиля с полным неврологическим осмотром, разработкой плана обследования и схемы лечения пациента (в остром периоде, на этапе реабилитации), динамическое наблюдение.
