Исследователи из Научно-исследовательского института неврологии имени Яна и Дэна Дунканов (NRI) при Техасской детской больнице и Медицинского колледжа Бэйлора достигли важного прогресса в исследовании и моделировании нейродегенеративных заболеваний.
Они создали модель на мышах, которая воспроизводит ранние немоторные симптомы, а также двигательные нарушения болезни Паркинсона таким образом, что непосредственно имитирует состояние у многих пациентов.
Исследование, опубликованное в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, было проведено доктором Худой Зогби, заслуженным профессором Бэйлора, директором Техасского детского института и исследователем Медицинского института Говарда Хьюза. Исследование Зогби отличается использованием точных моделей неврологических расстройств человека для улучшения нашего понимания болезней.
Болезнь Паркинсона — разрушительное неврологическое заболевание, от которого ежегодно страдают около 6 миллионов человек во всём мире, в том числе около 1 миллиона американцев. По данным Фонда Паркинсона, к 2030 году это число увеличится в США на 20%. Лекарства от болезни Паркинсона не существует, а это означает, что ещё важнее исследовать и разрабатывать стратегии лечения.
Наиболее известные симптомы болезни Паркинсона связаны с двигательной дисфункцией, такой как тремор и проблемы с равновесием, которые проявляются в более позднем возрасте. Однако пациенты с болезнью Паркинсона могут испытывать желудочно-кишечные проблемы, такие как запоры и/или потеря обоняния, примерно за 20 лет до того, как им будет поставлен диагноз.
Точная причина болезни Паркинсона до сих пор остаётся загадкой. Учёные полагают, что сочетание генетических факторов и факторов окружающей среды, скорее всего, либо вызовет, либо усугубит это состояние. Генетическая предрасположенность, такая как мутации в определённых генах, таких как SNCA (α-синуклеин), и другие факторы, такие как возраст, воздействие пестицидов или других химических веществ, могут играть роль в том, разовьётся ли у человека болезнь Паркинсона.
Модели животных необходимы для изучения болезней человека. Однако одна из основных проблем при использовании модельных систем заключается в том, что они часто не совсем точно отражают человеческие расстройства. Ограничения модели особенно важны, когда речь идёт об изучении нейродегенеративных заболеваний с поздним началом, учитывая медленное прогрессирование на протяжении десятилетий.
«Проблема использования мышей для моделирования болезни Паркинсона заключается в том, что, хотя мыши могут стареть, их нейроны, даже когда им два года, не так подвержены таким же проблемам, как человеческие нейроны, существующие десятилетиями», — сказал Зогби. «Поэтому иногда мыши, модифицированные для того, чтобы нести ту же человеческую мутацию, не имеют тех же характеристик, что и люди, вероятно, потому, что болезнь проявляется спустя много времени».
Более 25 лет назад учёные установили, что мутации в гене SNCA приводят к накоплению белка α-синуклеина, вызывая потерю нейронов, производящих дофамин, в среднем мозге — отличительный признак болезни Паркинсона. Таким образом, было создано несколько моделей мышей, которые сверхпродуцируют мутантные формы α-синуклеина.
Хотя эти модели повторяют нейродегенерацию и некоторые особенности двигательной дисфункции, у мышей не наблюдались все особенности, наблюдаемые у людей с болезнью Паркинсона.
В своей модели Зогби и доктор Янгду Ким, научный сотрудник кафедры молекулярной и человеческой генетики, использовали технологию CRISPR-Cas9 для введения известной мутации SNCA, вызывающей болезнь Паркинсона, под названием G51D, в ген SNCA у мышей.
Ким объясняет, что простое введение мутации в нативный ген позволяет «экспрессировать ген в нужное время, в нужном месте и в нужной дозировке», поскольку ген вырабатывается как обычно, так же, как и у человека, несущего мутацию.
Когда Ким охарактеризовал мышей, он обнаружил, что эта мышиная модель G51D полностью отражает прогрессирование болезни Паркинсона, аналогично тому, как она развивается у людей. У мышей начинают проявляться ранние признаки болезни Паркинсона в обонятельной системе и кишечнике (в результате накопления α-синуклеина) уже в возрасте 3 месяцев.
Двигательные трудности и потеря нейронов, продуцирующих дофамин, не проявляются примерно до 8–10-месячного возраста, когда у мышей G51D появляются проблемы с походкой и равновесием, и они страдают от той же нейродегенерации, что и люди.
Тот факт, что немоторные симптомы появляются намного раньше, чем типичные двигательные нарушения, подчёркивает важность скрининга пожилых людей на предмет потери обоняния и запоров, чтобы помочь в раннем выявлении заболевания.
Литература:
YoungDoo Kim et al, Olfactory deficit and gastrointestinal dysfunction precede motor abnormalities in alpha-Synuclein G51D knock-in mice, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2406479121
Невролог, мануальный терапевт, рефлексотерапевт АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), редактор и автор статей
Ведёт пациентов неврологического профиля с полным неврологическим осмотром, разработкой плана обследования и схемы лечения пациента (в остром периоде, на этапе реабилитации), динамическое наблюдение.
