Многообещающая терапия ряда заболеваний головного мозга включает антисмысловые олигонуклеотиды (АСО) — специализированные молекулы, которые могут модулировать РНК и изменять выработку белка — непосредственно вводимые в спинномозговую жидкость, в пространство вокруг головного и спинного мозга. К сожалению, когда АСО вводятся таким образом, они часто вызывают серьезные побочные эффекты.
В недавнем исследовании, опубликованном в научном журнале Molecular Therapy-Nucleic Acids, японские исследователи обнаружили, что такие побочные эффекты вызваны дисбалансом кальция в мозге и могут быть улучшены модуляторами баланса кальция.
Считается, что многие заболевания головного мозга вызываются специфическими белками. АСО могут быть созданы для связывания с РНК, которая обеспечивает матрицу для белка, связанного с заболеванием, обычно с целью получения большего или меньшего количества белка. Чтобы изменить выработку белка только в головном мозге, АСО затем вводят непосредственно в спинномозговую жидкость пациента, которая течет внутри и вокруг всего головного и спинного мозга. Однако в настоящее время доступен только один такой вид терапии на основе АСО для лечения спинальной мышечной атрофии.
Многие другие многообещающие АСО могут индуцировать нейротоксичность (то есть вызывать нарушения сознания или двигательной функции), что проявляется как неприятными, а иногда и опасными для жизни побочными эффектами. Поскольку причина этой нейротоксичности относительно неизвестна, лечение нейротоксичности, связанной с АСО, или создание новых АСО с низкой нейротоксичностью затруднено. Исследователи из Токийского медицинского и стоматологического университета (Tokyo Medical and Dental University — TMDU) решили изучить эту проблему.
«Мы использовали три разных вида АСО, которые, как мы знаем, являются нейротоксичными, и вводили их в спинномозговую жидкость мышей», — комментирует автор исследования Чунян Цзя (Chunyan Jia). «У мышей был высокий уровень аномального поведения, указывающего на острую нейротоксичность, и это поведение коррелировало с изменениями уровня кальция, измеренными в других экспериментах с нейронными клетками».
В частности, когда нейротоксичные АСО использовались для лечения клеток, они снижали уровень свободного кальция в них. Важно отметить, что эти снижения были связаны с уровнями нейротоксичности у мышей. Результаты показали, что уровни кальция в клетках важны для модулирования нейротоксичности АСО, и предложили способы изменения баланса кальция для снижения нейротоксичности.
«Наши результаты имеют важное значение для разработки эффективных методов лечения на основе АСО с меньшим количеством вредных побочных эффектов», — объясняет Котаро Йошиока (Kotaro Yoshioka), автор исследования.
«Помимо того, что мы предложили препараты, которые можно использовать вместе с АСО для снижения нейротоксичности, мы также сообщили о взаимосвязи между определенными последовательностями нуклеотидов в АСО и большей нейротоксичностью; эта информация может быть полезна при выборе потенциальных АСО для клинического применения», — говорит Таканори Ёкота (Takanori Yokota), руководитель исследовательской группы.
Учитывая, что многие неврологические заболевания не поддаются излечению или эффективной терапии, разработка новых терапевтических средств очень важна. Результаты этого исследования проложат путь к большему количеству методов лечения на основе АСО с меньшим количеством побочных эффектов, а также, как ожидается, улучшат процесс разработки АСО для очень редких заболеваний головного мозга.
Статья по теме: Витамин Д и рак простаты: какая связь.
