Генетическая мутация микроглии (иммунные клетки головного мозга), может увеличить риск болезни Альцгеймера до трех раз.
Мутация, известная как TREM2 R47H/+, нарушает функцию микроглии и способствует развитию болезни Альцгеймера. Мутация вызывает воспаление, ухудшает «очистку от мусора», замедляет реакцию на повреждение нейронов и приводит к чрезмерному сокращению синапсов.
Исследование подчеркивает сложное влияние данной мутации, предлагая понимание потенциальных терапевтических вмешательств при болезни Альцгеймера.
Редкая, но тяжелая генетическая мутация, которая изменяет белок в иммунных клетках головного мозга, известный как микроглия, может повысить риск развития болезни Альцгеймера у людей в три раза.
Новое исследование, проведенное учеными из Института обучения и памяти Пикауэра (The Picower Institute for Learning and Memory) при Массачусетском технологическом институте (MIT), подробно описывает, как мутация подрывает функцию микроглии, и объясняет, как она, по-видимому, создает более высокий риск.
«Мутация TREM2 R47H/+ является довольно важным фактором риска развития болезни Альцгеймера», — комментировать автор исследования Джей Пенни (Jay Penney) из Университета острова Принца Эдуарда (University of Prince Edward Island). «Это исследование предоставляет четкие доказательства того, что дисфункция микроглии способствует риску болезни Альцгеймера».
В исследовании, опубликованном в журнале GLIA, ученые пришли к выводу, что человеческая микроглия с мутацией R47H/+ в белке TREM2 демонстрирует несколько нарушений, связанных с патологией Альцгеймера. Мутантная микроглия склонна к воспалению, и хуже реагирует на повреждение нейронов и менее способна очищать вредные остатки, включая отличительный белок бета-амилоид Альцгеймера.
Когда ученые воспроизвели мутантную человеческую микроглию TREM2 в мозг мышей, и отметили значительное снижение количества синапсов или связей между их нейронами, что может привести к нарушению цепей, обеспечивающих такие функции мозга, как память.
По мнению Пенни, это исследование не первое, в котором задается вопрос, как мутация TREM2 R47H/+ способствует развитию болезни Альцгеймера, однако может продвинуть новое понимание ученых.
«Происходит частичная потеря функции, и усиление функции некоторых вещей», — объясняет Пенни.
Неправильное поведение микроглии
Вместо того чтобы полагаться на мышиные модели мутации R47H/+ TREM2, Пенни, Цай с соавторами сосредоточили свою работу на культурах клеток микроглии человека. Для этого ученые использовали линию стволовых клеток, полученную из клеток кожи, от здоровой 75-летней женщиной.
Затем в некоторых стволовых клетках ученые использовали редактирование гена CRISPR, чтобы вставить мутацию R47H/+, а затем культивировали как отредактированные, так и неотредактированные стволовые клетки, чтобы превратить их в микроглию. Эта стратегия дала им запас мутировавшей микроглии и здоровой микроглии, которые могли действовать в качестве экспериментального контроля, которые в остальном были генетически идентичны.
Затем команда попыталась выяснить, как наличие мутации повлияло на экспрессию генов каждой клеточной линии. Ученые изучили более 1000 различий, но особенно заметным открытием стало то, что микроглия с мутацией увеличила экспрессию генов, связанных с воспалением и иммунными реакциями.
Затем, когда ученые подвергли микроглию в культуре воздействию химических веществ, имитирующих инфекцию, мутантная микроглия продемонстрировала значительно более выраженный ответ, чем нормальная микроглия, что позволяет предположить, что мутация делает микроглию гораздо более склонной к воспалению.
В дальнейших экспериментах с клетками команда подвергла их воздействию трех видов мусора микроглии, который обычно удаляется в мозге: миелина, синаптических белков и бета-амилоида. Мутантная микроглия очищалась хуже, чем здоровая.
Другая задача микроглии — реагировать на повреждения клеток, например нейронов. Команда Пенни и Цая совместно культивировала микроглию и нейроны, а затем поразила нейроны лазером.
В течение следующих 90 минут после повреждения команда отслеживала движение окружающей микроглии. По сравнению с нормальной микроглией, те, у кого была мутация, с меньшей вероятностью направлялись к поврежденной клетке.
Наконец, чтобы проверить, как мутантная микроглия действует в живом мозге, ученые трансплантировали мутантную или здоровую контрольную микроглию мышам в область мозга, отвечающую за память, называемую гиппокампом. Затем ученые окрасили эту область, чтобы выделить различные представляющие интерес белки.
Наличие мутантной или нормальной микроглии человека не имело значения для некоторых показателей, но количество белков, связанных с синапсами, значительно сократилось у мышей, которым была имплантирована мутировавшая микроглия.
Объединив данные измерений экспрессии генов и данные экспериментов по функционированию микроглии, исследователи смогли сформулировать новые идеи о том, что движет, по крайней мере, некоторыми нарушениями микроглии. Например, команда Пенни и Цая заметила снижение экспрессии белка «пуринергического» рецептора, связанного с чувствительностью нейронов к повреждению, что, возможно, объясняет, почему мутантная микроглия с трудом справляется с этой задачей.
Ученые также отметили, что мыши с этой мутацией сверхэкспрессировали «комплементарные» белки, используемые для маркировки синапсов для их удаления. Это может объяснить, почему мутантная микроглия слишком усердно очищала синапсы у мышей, хотя усиление воспаления также может вызывать это, нанося вред нейронам в целом.
По словам Пенни, по мере того, как молекулярные механизмы, лежащие в основе микроглиальной дисфункции, станут более ясными, разработчики лекарственных средств получат критическое понимание способов борьбы с более высоким риском заболеваний, связанных с мутацией TREM2 R47H/+.
«Наши результаты подчеркивают множественные эффекты мутации TREM2 R47H/+, которые, вероятно, лежат в основе ее связи с риском болезни Альцгеймера, и предполагают новые узлы, которые можно использовать для терапевтического вмешательства», — заключают авторы.
