Рассеянный склероз (РС) — это хроническое заболевание, которое повреждает защитную оболочку нервных клеток, называемую миелином. Без этой оболочки нервные импульсы передаются с трудом, что может привести к проблемам с движением, равновесием и зрением. В некоторых случаях РС может вызвать паралич и сократить продолжительность жизни. Однако ученые из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF) разработали новую терапию, которая может помочь пациентам с РС. Этот препарат стимулирует организм к восстановлению утраченной изоляции нервных клеток, то есть миелина.
Новая терапия, названная PIPE-307, действует следующим образом: она блокирует рецептор в клетках-предшественников олигодендроцитов (КПО) головного мозга, который побуждает их созреть в олигодендроциты – клетки, продуцирующие миелин. Как только рецептор блокируется, эти клетки начинают действовать, обволакивая аксоны и образуя новую миелиновую оболочку.
До этого ученые не знали, что существует такой рецептор, который может быть заблокирован для стимуляции процесса восстановления миелина. Однако Майкл Пун (Michael Poon) с соавторами, использовали токсин, найденный в яде зеленой змеи мамбы.
Работа, опубликована в научном журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, завершает десятилетнюю работу ученых UCSF Джона Чана (Jonah Chan), и Ари Грин (Ari Green). В 2014 году Чен возглавил команду, обнаружившую, что малоизвестный антигистаминный препарат, известный как клемастин, может вызывать ремиелинизацию – процесс восстановления миелина.
«Десять лет назад мы открыли один способ, с помощью которого организм может регенерировать свой миелин в ответ на правильный молекулярный сигнал, устраняя последствия рассеянного склероза», — сказал Чен, заслуженный профессор неврологии в Калифорнийском университете в Сан-Франциско и автор статьи. «Тщательно изучая биологию ремиелинизации, мы разработали точную терапию для её активации — первую из нового класса методов лечения рассеянного склероза».
Таким образом, новая терапия может стать надеждой для пациентов с рассеянным склерозом, которые страдают от проблем с движением, равновесием и зрением. Она может помочь им восстановить утраченную изоляцию нервных клеток и улучшить качество жизни.
Токсин змеиного яда освещает нужную цель
Исследователи продолжили использовать клемастин, чтобы понять лечебный потенциал регенерации миелина при рассеянном склерозе. Они разработали серию инструментов для мониторинга ремиелинизации как на моделях рассеянного склероза на животных, так и у пациентов с рассеянным склерозом, показав, что преимущества, наблюдаемые при использовании клемастина, связаны с ремиелинизацией, и указывая, как следует тестировать и оценивать новые препараты.
Они также обнаружили, что преимущества клемастина заключаются в блокировании только одного из пяти мускариновых рецепторов, M1R, но эффект на M1R был средним, и препарат также влиял на другие рецепторы. Идеальный препарат должен сосредоточиться на M1R.
Пун, понял, что MT7, токсин, обнаруженный в яде смертельной зеленой змеи мамбы, может точно определить, где находится M1R в головном мозге.
«Нам нужно было доказать, вне всякого сомнения, что M1R присутствовал в КПО, которые были близки к повреждениям, нанесенным РС», — сказал Пун. «MT7, который отличается исключительной избирательностью к M1R, отвечает всем требованиям».
Пун использовал MT7 для разработки молекулярной метки для M1R, которая выявила кольца КПО, собирающиеся вокруг повреждений в мышиной модели рассеянного склероза и в тканях рассеянного склероза у человека.
Разработка препарата для использования в клинической практике
Команда химиков-медиков под руководством Остина Чена (Austin Chen), приступила к работе над препаратом, разработанным Чаном и Грином. Они создали PIPE-307 — вещество, которое эффективно блокирует M1R-рецепторы и проникает в мозг.
Исследователи проверили действие нового препарата на КПО, которые были выращены в чашках Петри, и на животных моделях рассеянного склероза. Они использовали методы Чана и Грина для отслеживания процесса ремиелинизации. PIPE-307 показал гораздо более высокую эффективность в блокировке M1R-рецепторов по сравнению с клемастином. Он стимулировал OPC к созреванию в олигодендроциты и началу миелинизации близлежащих аксонов. Кроме того, PIPE-307 преодолел гематоэнцефалический барьер.
Но самое важное — препарат смог обратить вспять деградацию, наблюдаемую в мышиной модели рассеянного склероза.
«Может показаться, что лекарство действует только в абстрактных сценариях, воздействуя на конкретный рецептор или клетку. Однако ключевым открытием стало фактическое восстановление функций нервной системы», — сказал Чан.
В 2021 году PIPE-307 успешно прошёл I фазу клинических испытаний, доказав свою безопасность. В настоящее время препарат тестируется на пациентах с рассеянным склерозом во второй фазе испытаний.
Если испытания пройдут успешно, это может изменить подход к лечению рассеянного склероза.
«Каждый пациент с рассеянным склерозом приходит к нам с той или иной степенью уже существующим повреждением, — заключает Грин. — Теперь у нас может появиться шанс не только остановить развитие болезни, но и вылечить её».
Литература:
Michael M. Poon et al, Targeting the muscarinic M1 receptor with a selective, brain-penetrant antagonist to promote remyelination in multiple sclerosis, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2407974121
Ведущий специалист отдела организации клинических исследований, терапевт, врач ультразвуковой диагностики АО «СЗМЦ» (г. Санкт-Петербург), главный редактор, учредитель сетевого издания Medical Insider, а также автор статей
E-mail для связи – [email protected];
