Ученые обнаружили связь между двумя типами болезни Альцгеймера, которая проливая свет на то, как наиболее распространенная форма болезни связана с более редкой формой. Открытие может помочь исследователям разработать новые методы лечения болезни Альцгеймера, которой страдают миллионы людей во всем мире.
Болезнь Альцгеймера (БА) можно разделить на редкую семейную форму БА (fAD – Familial Alzheimer’s Disease) с ранним началом и распространенную спорадическую форму болезнь Альцгеймера с поздним началом (sAD — common late onset sporadic AD), при которой ухудшается память и когнитивные функции пожилых людей во всем мире.
В то время как образование амилоидных бляшек является распространённым симптомом как при fAD, так и при sAD, генетика fAD и sAD различна, и можно утверждать, что могут быть задействованы разные механизмы патогенеза; поэтому следует исследовать различные стратегии лечения. В связи с этим вопрос заключается в том, является ли нацеливание на амилоидные бляшки правильной стратегией лечения распространенной sAD.
В исследовании, опубликованном в научном журнале Neuron, группа профессора Чен Елиня (Chen Yelin) из Междисциплинарного исследовательского центра биологии и химии Шанхайского института органической химии Китайской академии наук (Shanghai Institute of Organic Chemistry of the Chinese Academy of Sciences) дала ответ на этот вопрос.
Исследователи обнаружили механистическую взаимосвязь между наиболее распространенным патогенным фактором риска sAD, ApoE4, и вызывающими заболевание генетическими факторами fAD, которые непосредственно способствуют образованию амилоидных бляшек, обеспечивая недостающее звено между распространенной формой sAD и редкой fAD.
Специфические мутации в генах, кодирующих ферменты процессинга белка-предшественника амилоида (APP), включая сам APP и субъединицы расщепления γ-секретазой (PS1 и PS2), напрямую способствуют развитию fAD, ускоряя образование амилоидных бляшек. Тем не менее, около 99% распространенных sAD с поздним началом не несут мутаций в АРР или PS1/2. Напротив, люди, которые являются носителями двух копий ApoE4, имеют десятикратно повышенный риск развития sAD с поздним началом по сравнению с людьми с нормальным ApoE3. Другой вариант, ApoE2, может значительно снизить риск развития sAD.
Поразительное влияние различных вариантов ApoE на развитие sAD также долгое время оставалось загадкой в этой области, поскольку аминокислотные последовательности ApoE2, ApoE3 и ApoE4 отличаются только 1-2 аминокислотными остатками.
Исследователи обнаружили прямое и дифференцированное ингибирование γ-расщепления APP различными изоформами ApoE, и они продемонстрировали, как изомеры ApoE могут изменять риск развития sAD. ApoE2 проявляет самую сильную ингибирующую активность в отношении γ-расщепления APP, в то время как ApoE4 теряет эту активность.
Это открытие обеспечивает недостающую связь между генами риска fAD и sAD, предполагая, что аномальное γ-расщепление APP является распространенной патогенной причиной fAD и sAD. Это исследование предполагает, что С-концевая область АроЕ является субстрат-специфическим ингибитором γ-секретазы с терапевтическим потенциалом.
Статья по теме: может ли музыка помочь людям с болезнью Альцгеймера?
