Исследователи выяснили, почему колумбийская женщина, несмотря на генетический дефект, вызывающий болезнь Альцгеймера, оставалась когнитивно здоровой до 70 лет.
Ключ заключается в том, что у нее имеются две копии редкой мутации Крайстчерча в гене APOE, которую ученые воспроизвели в исследовании на мышах. Эта мутация разрывает связь между накоплением бета-амилоида и последующей фазой снижения когнитивных функций.
Практическая значимость работы
Авторы нового исследования предлагают новый путь профилактики болезни Альцгеймера, направленный на имитацию эффектов этой мутации, чтобы остановить прогрессирование болезни.
Актуальность проблемы
Болезнь Альцгеймера преследовала одну большую колумбийскую семью на протяжении нескольких поколений, убивая половину ее членов в расцвете сил. Но один член этой семьи избежал того, что, казалось, было судьбой: несмотря на то, что женщина унаследовала генетический дефект, из-за которого у ее родственников развилась деменция в 40 лет, она оставалась когнитивно здоровой до 70 лет.
Исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета (Washington University School of Medicine) в Сент-Луисе теперь думают, что знают, почему так произошло. Предыдущее исследование показало, что, в отличие от ее родственников, женщина была носителем двух копий редкого варианта гена APOE, известного как мутация Крайстчерча. В этом исследовании ученые использовали генетически модифицированных мышей, чтобы показать, что мутация Крайстчерча разрывает связь между ранней фазой болезни Альцгеймера, когда в мозге накапливается белок, называемый бета-амилоидом, и поздней фазой, когда накапливается другой белок, называемый тау, и наступает когнитивный спад. Таким образом, женщина оставалась когнитивно здоровой в течение десятилетий, даже несмотря на то, что ее мозг был заполнен огромным количеством амилоидных бляшек. Результаты, опубликованные в научном журнале Cell, предлагают новый подход к предотвращению деменции при болезни Альцгеймера.
«Любой защитный фактор очень интересен, поскольку дает нам новые ключи к пониманию того, как работает болезнь», — комментирует автор исследования Дэвид Хольцман (David Holtzman), заслуженный профессор неврологии. «Когда люди становятся старше, у многих из них в головном мозге начинает накапливаться некоторое количество амилоида. Первоначально они остаются когнитивно нормальными. Однако через много лет отложение амилоида начинает приводить к накоплению тау-белка. Когда это происходит, вскоре возникают когнитивные нарушения. Если мы сможем найти способ имитировать эффекты мутации APOE Крайстчерч, мы сможем помешать людям, которые уже находятся на пути к деменции Альцгеймера, продолжать идти по этому пути».
Болезнь Альцгеймера развивается в течение примерно 30 лет. Первые два десятилетия или около того симптомов нет; амилоид медленно накапливается в мозге, не вызывая побочных эффектов. Однако когда уровень амилоида достигает критической точки, начинается вторая фаза, которая включает в себя множество взаимосвязанных деструктивных процессов: белок, называемый тау, образует клубки, которые распространяются по мозгу; метаболизм мозга замедляется, и мозг начинает уменьшаться; и люди начинают испытывать проблемы с памятью и мышлением. Заболевание развивается по той же схеме у людей с генетическими и негенетическими формами болезни Альцгеймера.
Колумбийские семьи несут мутацию в гене под названием пресенилин-1, из-за которой в их мозгу начинает образовываться слишком большое накопление амилоида, начиная с 20-летнего возраста. Люди, несущие эту мутацию, накапливают амилоид так быстро, что достигают критической точки и начинают проявлять признаки снижения когнитивных функций в среднем возрасте. Одним редким исключением является женщина, у которой в 70 лет в мозгу было больше амилоида, чем у ее родственников в 40 лет, но с очень минимальными признаками черепно-мозговой травмы и когнитивных нарушений.
«Один из самых больших вопросов, оставшихся без ответа в области болезни Альцгеймера, заключается в том, почему накопление амилоида приводит к тау-патологии», — добавляет Хольцман. «Эта женщина была очень, очень необычной: у нее была амилоидная патология, но не значительная тау-патология, и только очень легкие когнитивные симптомы, которые появились поздно. Это позволило нам предположить, что она может иметь ключ к разгадке связи между амилоидом и тау».
Исследование 2019 года показало, что наряду с мутацией пресенилина-1 женщина также несет мутацию Крайстчерча в обеих копиях ее гена APOE, еще одного гена, связанного с болезнью Альцгеймера. Но поскольку известно, что только один человек в мире имеет эту конкретную комбинацию генетических мутаций, не было достаточно данных, чтобы доказать, что мутация Крайстчерча была ответственна за ее замечательную устойчивость к болезни Альцгеймера, и что это не просто случайное открытие.
Чтобы решить эту загадку, Хольцман и Юнь Чен (Yun Chen) обратились к генетически модифицированным мышам. Ученые взяли мышей, генетически предрасположенных к гиперпродукции амилоида, и модифицировали их, чтобы они несли человеческий ген APOE с мутацией Крайстчерча. Затем ученые ввели в мозг мышей немного человеческого тау. В норме введение тау в мозг, уже наполненный амилоидными бляшками, представляет собой патологический процесс, при котором тау собирается в агрегаты в месте инъекции с последующим распространением таких агрегатов на другие участки мозга.
У мышей с мутацией Крайстчерча все обстоит иначе. Как и у колумбийской женщины, у мышей развилась незначительная тау-патология, несмотря на обширные амилоидные бляшки. Исследователи обнаружили, что ключевое различие заключается в уровнях активности микроглии, клеток мозга, утилизирующих отходы. Микроглия имеет тенденцию группироваться вокруг амилоидных бляшек. У мышей с мутацией APOE Крайстчерч микроглия, окружающая амилоидные бляшки, активизировалась и стала сверхэффективной при потреблении и удалении агрегатов тау.
«Эта микроглия поглощает тау и разрушает его, прежде чем патология тау сможет эффективно распространиться на следующую клетку», — заключил Хольцман. «Это заблокировало большую часть последующего процесса; без тау-патологии у вас не будет нейродегенерации, атрофии и когнитивных проблем. Если мы сможем имитировать эффект, который оказывает мутация, мы сможем сделать накопление амилоида безвредным или, по крайней мере, гораздо менее вредным, и защитить людей от развития когнитивных нарушений».
Невролог, мануальный терапевт, рефлексотерапевт АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), редактор и автор статей
Ведёт пациентов неврологического профиля с полным неврологическим осмотром, разработкой плана обследования и схемы лечения пациента (в остром периоде, на этапе реабилитации), динамическое наблюдение.
