Несмотря на то, что нейродегенеративные заболевания часто возникают в среднем возрасте или позже, у пациентов могут быть структурные различия в головном мозге, которые возникают еще до рождения.
В новом исследовании, опубликованном в научном журнале Cell Reports, ученые из Университета Южной Калифорнии (USC) использовали как нервные клетки, полученные от пациентов, так и лабораторных мышей, чтобы продемонстрировать, что наиболее распространенная генетическая причина бокового амиотрофического склероза (БАС) и лобно-височной деменции (ЛВД) повреждает нервные стволовые клетки и снижает размер двух ключевых областей мозга во время эмбрионального развития.
«Мы только начинаем понимать, как развитие нервной системы у эмбриона может способствовать нейродегенерации у взрослого человека», — комментирует соавтор исследования Джастин Ичида (Justin Ichida), научный сотрудник кафедры биологии стволовых клеток и регенеративной медицины в медицинской Школе Кека Университета Южной Калифорнии (Keck School of Medicine of USC). «Наше исследование предлагает некоторые убедительные доказательства того, как это может происходить в контексте БАС и ЛВД».
До 10% случаев БАС и ЛВД возникают в результате мутаций в гене C9ORF72, хотя эти два заболевания обычно проявляются по-разному. В то время как БАС, также известный как болезнь Лу Герига, вызывает прогрессивный паралич и смерть в течение трех-пяти лет после постановки диагноза, ЛВД чаще всего влияет на поведение, личность и речь.
Оба заболевания обычно диагностируются в среднем возрасте или позднее, однако у носителей мутации C9ORF72 может наблюдаться уменьшение размера двух областей мозга — таламической области и лобной области коры — за десятилетия до появления каких-либо симптомов.
«Неясно, является ли такое уменьшение серого вещества результатом изменения развития эмбриона или ранней дегенерации у взрослого человека», — объясняет автор исследования Эрик Хендрикс (Eric Hendricks).
Доказательства измененного развития эмбриона
Хендрикс с соавторами подошли к этому вопросу, взяв клетки кожи или крови пациентов с БАС или ЛВД, возникшие в результате мутаций в C9ORF72, и перепрограммировав их в нервные стволовые клетки, которые представляют собой клетки, формирующие нервную систему во время эмбрионального развития.
По сравнению с нервными стволовыми клетками, полученными от здоровых людей, нервные стволовые клетки пациентов с БАС или ЛВД не смогли обновить свою популяцию. Вместо этого нервные стволовые клетки, полученные от пациента, имели тенденцию преждевременно дифференцироваться в зрелые нейроны.
Нервные стволовые клетки, полученные от пациента, содержали мутантный белок под названием поли-А-связывающий белок (AP). Хотя он не является смертельно токсичным для клеток, но ухудшает их способность вырабатывать белки, необходимые для построения новых клеток. В результате AP ухудшает способность нервных стволовых клеток обновлять свою популяцию.
Ученые решили понять последствия необновляющейся популяции нервных стволовых клеток в живом организме, поэтому обратились к лабораторным мышам.
У эмбриональных мышей мутации в C9ORF72 вызвали измеримые изменения в развитии не только в мозге, но и в других частях тела. В мозге эти изменения включали уменьшение таламических областей, а также уменьшение толщины коры. Мыши также весили на 5–10% меньше на 18,5-й эмбриональный день.
Кроме того, если ученые вводили препарат, который вызывал аналогичные структурные изменения в мозге во время эмбрионального развития, мыши испытывали неуклюжесть и другие двигательные нарушения в возрасте двух месяцев.
«Наши результаты показывают, что мутации C9ORF72 нарушают развитие нервной системы внутриутробно у пациентов с БАС и ЛВД, и что это потенциально может способствовать появлению симптомов заболевания в более позднем возрасте», — заключил Ичида.
Статья по теме: Брюса Уиллиса лобно-височная деменция. Что такое ЛВД?
