Вопреки широко распространенному мнению, что болезнь Паркинсона возникает в результате дегенерации дофаминергических нейронов, авторы нового исследования заявляют о наличии предшественника: синаптической дисфункции. Это открытие раскрывает дисфункцию дофаминергических синапсов, предшествующую нейродегенерации. По словам ученых, результаты исследования, которые опубликованы научном журнале Neuron, открывают новые возможности для лечения.
Практическая значимость работы
Примечательно, что ученые пришли к выводу, что воздействие на дисфункциональные синапсы может предложить более эффективную терапевтическую стратегию до того, как нейроны начнут разрушаться. Исследование было особенно стимулировано уникальным изучением генетики двух сестер, раскрывающим важнейшую роль генов PINK1 и Parkin.
Новизна исследования
Новое исследование бросает вызов распространенному мнению о том, что вызывает болезнь Паркинсона. Дегенерация дофаминергических нейронов широко считается первым событием, приводящим к болезни Паркинсона. Однако новое исследование предполагает, что дисфункция синапсов нейрона (крошечной щели, через которую нейрон может посылать импульс другому нейрону) приводит к дефициту дофамина и предшествует нейродегенерации.
Актуальность исследования
Болезнь Паркинсона поражает от 1% до 2% населения и характеризуется тремором покоя, ригидностью и брадикинезией (замедленностью движений). Эти двигательные симптомы обусловлены прогрессирующей потерей дофаминергических нейронов в среднем мозге.
«Мы показали, что дофаминергические синапсы становятся дисфункциональными до того, как происходит гибель нейронов», — комментирует автор исследования Дмитрий Крайнц (Dimitri Krainc), заведующий кафедрой неврологии Медицинской школы Файнберга Северо-Западного университета (Northwestern University Feinberg School of Medicine) и директор Центра нейрогенетики Симпсона Куэрри (Simpson Querrey Center for Neurogenetics). «Основываясь на этих результатах, мы предполагаем, что воздействие на дисфункциональные синапсы до того, как нейроны дегенерируют, может представлять собой лучшую терапевтическую стратегию».
В исследовании излучались нейроны среднего мозга, полученные от пациентов, что имеет решающее значение, поскольку дофаминовые нейроны мыши и человека имеют разную физиологию, а результаты, полученные в нейронах мыши, непереносимы на человека, как подчеркивается в исследовании Крайнца, недавно опубликованном в журнале Science.
Ученые обнаружили, что дофаминергические синапсы функционируют неправильно при различных генетических формах болезни Паркинсона. Эта работа, вместе с другими недавними исследованиями лаборатории Крайнца, направлена на устранение одного из основных пробелов в этой области: как различные гены, связанные с болезнью Паркинсона, приводят к дегенерации дофаминергических нейронов человека.
Завод по переработке нейронов
Представьте себе двух рабочих на заводе по переработке нейронов. Их работа — перерабатывать митохондрии, производители энергии в клетке, которые слишком стары или перегружены работой. Если дисфункциональные митохондрии остаются в клетке, они могут вызвать клеточную дисфункцию. Процесс переработки или удаления этих старых митохондрий называется митофагией.
Двумя участниками этого процесса переработки являются гены Parkin и PINK1. В нормальной ситуации PINK1 активирует Parkin, перемещая старые митохондрии на путь переработки или утилизации. Хорошо известно, что у людей, несущих мутации в обеих копиях PINK1 или Parkin, развивается болезнь Паркинсона из-за неэффективной митофагии.
История двух сестер, чья болезнь помогла продвинуть исследования болезни Паркинсона:
Две сестры имели несчастье родиться без гена PINK1, потому что у каждого из их родителей отсутствовала копия критического гена. Это подвергало сестер высокому риску развития болезни Паркинсона, но одной сестре диагноз был поставлен в 16 лет, а другой — только в 48 лет.
Причина несоответствия привела к новому важному открытию Крайнца и его группы. У сестры, которой поставили диагноз в 16 лет, также была частичная потеря Parkin, что само по себе не должно вызывать болезнь Паркинсона.
«Чтобы вызвать болезнь Паркинсона, должна произойти полная потеря Parkin. Так почему же сестра с частичной потерей Parkin заболела болезнью более 30 лет назад?» — спросил Крайнц.
В результате ученые поняли, что у гена Parkin есть еще одна важная работа, о которой ранее не было известно. Ген также функционирует по другому пути в синаптическом терминале – не связанному с его работой по переработке – где он контролирует высвобождение дофамина.
Благодаря этому новому пониманию того, что пошло не так, ученые Северо-Западного университета увидели новую возможность усилить Parkin и потенциал предотвратить дегенерацию дофаминовых нейронов.
«Мы открыли новый механизм активации Parkin в нейронах пациентов», — заключает Крайнц. «Теперь нам необходимо разработать лекарственные средства, которые стимулируют этот путь, исправляют синаптическую дисфункцию и, мы надеемся, предотвращают дегенерацию нейронов при болезни Паркинсона».
Авторы другого исследования утверждают, что аппендоэктомия показала защитный эффект при болезни Паркинсона
