Потеря активности ключевого ионного канала в мозге может способствовать накоплению разрушительного и токсичного белка, ответственного за образование бляшек, которые накапливаются при болезни Альцгеймера, обнаружила группа нейробиологов из Китая. Поразительно, но эта группа ученых также показала (по крайней мере, в исследованиях на животных моделях), что уровень этого белка, ключевого признака болезни Альцгеймера, можно уменьшить в живом мозге, манипулируя ионным каналом. Результаты исследования опубликованы в научном журнале Science Signaling.
Актуальность проблемы
Белок, который скорее всего, является причиной заболевания — бета-амилоид — становится распространенным в ткани головного мозга пациентов с болезнью Альцгеймера. Токсичный бета-амилоид накапливается в клубочки между нейронами и нарушает функцию этих жизненно важных клеток мозга. По мнению ученых из Государственной ключевой лаборатории медицинской нейробиологии Фуданьского университета (State Key Laboratory of Medical Neurobiology, Fudan University) в Шанхае, ионный канал известен просто как TRPM7, и он может способствовать накоплению токсичного бета-амилоида, когда сам канал перестает функционировать должным образом.
«Токсическая агрегация бета-амилоида в нейронах вовлечена в патологию болезни Альцгеймера», — заявил Шимэн Чжан (Shimeng Zhang), ведущий автор исследования.
Чжан входит в состав большой команды ученых, которая проводит текущие исследования активности ионного канала TRPM7 в лаборатории в Шанхае.
Канал TRPM7, изученный Чжаном с соавторами, представляет собой специальную пору в мембране нейронов, которая позволяет проходить заряженным ионам из внешней клеточной среды во внутреннее святилище клетки. Канал TRPM7 участвует в поглощении двухвалентных катионов, таких как Zn 2+ , Mg 2+ и Ca 2+ . Таким образом, ионный канал помогает формировать критически важные клеточные активности, такие как возбудимость, пластичность и метаболизм.
Но TRPM7 представляет собой белок с двойной функцией, который является одновременно ионным каналом и киназой. Как бы трудно это ни было себе представить, этот сложный компонент нейрональной мембраны также является ферментом — киназой — который катализирует перенос высокоэнергетических фосфатных групп от мощных молекул АТФ к подпитке активности с участием TRPM7. Исследования показали, что нарушение функционирования ионных каналов TRPM7 связано не только с болезнью Альцгеймера, но и с различными другими нейродегенеративными заболеваниями.
В ходе исследования ткани головного мозга человека Чжан и его коллеги обнаружили, что количество TRPM7 было существенно низким в посмертных образцах мозга пациентов с болезнью Альцгеймера и в двух различных мышиных моделях патологии, вызванной бета-амилоидом.
Ученые подтвердили в своем исследовании, что потеря активности ионного канала TRPM7 может способствовать накоплению токсичных амилоидных белков при болезни Альцгеймера. Их результаты могут также продемонстрировать механистическую связь между потерей TRPM7 и амилоидной патологией у пациентов, страдающих этим расстройством.
Шанхайские ученые не только обнаружили в своем исследовании, что TRPM7 снижается при болезни Альцгеймера, а также провели серию экспериментов на моделях мышей и показали, что уменьшение количества TRPM7 в клеточных мембранах приводит к накоплению бета-амилоида.
Хорошо понимая, что TRPM7 представляет собой белок с двойной функцией (ионный канал и киназа), команда ученых задала обманчиво простой вопрос: что, если мы увеличим количество полноразмерного TRPM7 (ионный канал плюс киназа) в одной группе животных и предоставим другой группе обилие киназной части молекулы?
В группе пожилых мышей, которых разводили на наличие бета-амилоида в тканях мозга, ученые увеличили количество полноразмерного TRPM7 у этих животных, существенно его сверхэкспрессируя. В этом эксперименте они обнаружили, что, увеличив количество полноразмерных молекул TRPM7, они смогли восстановить образование синапсов и когнитивные функции у мышей. Киназная часть молекулы известна как M7CK.
Затем более молодым животным вводили и сверхэкспрессировали только киназную часть. И когда M7CK был протестирован в этой когорте, киназа напрямую активировала каскад действий. Например, протеаза MMP14 способствует деградации и клиренсу бета-амилоида. Киназа фактически помогла удалить разрушительный бета-амилоид из мозга этих животных. Действительно, команда ученых— по крайней мере, в лаборатории — нашла способ восстановить синаптическую активность и когнитивные функции у одной группы мышей и устранить токсичный бета-амилоид у другой.
«Мы обнаружили, что киназная активность TRPM7 важна для стимуляции деградации бета-амилоида», — сообщил Чжан. «Экспрессия TRPM7 была снижена в образцах ткани гиппокампа от пациентов с болезнью Альцгеймера и двух мышиных моделей БА. В культурах нейронов гиппокампа мышей сверхэкспрессия полноразмерного TRPM7 или его функционального киназного домена M7CK предотвращала потерю синапсов, вызванную экзогенным бета-амилоидом».
Сверхэкспрессия M7CK поддерживала когнитивную функцию у бессимптомных молодых мышей и восстанавливала образование синапсов и когнитивную функцию у старых мышей. Дальнейшие исследования показали, что M7CK напрямую активирует фермент MMP14, который способствует деградации и выведению бета-амилоида.
Каким бы многообещающим ни казалось новое исследование, ученые во всем мире еще не смогли точно сказать, являются ли амилоидные бляшки причиной заболевания. Хотя образование бляшек явно токсично для мозга, оно может возникать в результате более тонкой серии вредных событий, которые еще предстоит обнаружить.
Кроме того, другой белок, известный просто как тау, образует в мозге нерастворимые волокнистые нити, которые накапливаются в виде нейрофибриллярных клубков. Так же, как некоторые ученые предположили, что бляшки являются возможной причиной заболевания, другие высказались в пользу тау.
В конечном счете, их синергизм может также рассказать более глубокую историю происхождения болезни Альцгеймера. Вместе амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки тау образуют характерные бляшки и клубки при данном заболевании.
Болезнь Альцгеймера также связана с рядом различных вариантов генов, но большинство случаев возникают «спорадически», что означает, что заболевание нельзя связать с конкретной причиной. И независимо от того, генетические они или спорадические, амилоидные бляшки являются определяющей характеристикой заболевания, для лечения которого не существует лекарственных препаратов. По данным Ассоциации Альцгеймера, только в США общие затраты на здравоохранение при этом расстройстве составляют 355 миллиардов долларов в год.
По данным Всемирной организации здравоохранения, если не будет найдено лекарственное средство для лечения данного заболевания, ожидается, что к 2050 году оно сокрушит глобальные системы здравоохранения из-за неумолимого старения населения.
«Наши результаты показывают, что болезнь Альцгеймера связана со снижением экспрессии TRPM7 и что поддержание нормальной экспрессии его киназного домена достаточно для уменьшения накопления бета-амилоида, защиты синаптической плотности и предотвращения или устранения дефицита памяти», — заключил Чжан.
Авторы другого исследования утверждают, что уровень образования защищает от генетического фактора риска болезни Альцгеймера.
