В новом исследовании, опубликованном в журнале PLOS Biology, ученые из Общественной научной библиотеки (Public Library of Science) обнаружили, что распространенная мутация гена, вызывающая болезнь Паркинсона, приводит к неправильной локализации железа в активированной микроглии. Результаты исследования объясняют накопление токсичного железа в пораженных областях мозга при болезни Паркинсона. Это открытие послужит основой для разработки методов лечения, направленных на исправление дефекта, связанного с накоплением железа.
Мутации в гене LRRK2 при болезни Паркинсона
Мутации в гене LRRK2 составляют около 5% всех случаев семейной болезни Паркинсона и около 1% случаев несемейных заболеваний. LRRK2 представляет собой киназу, фермент, который регулирует другие белки путем добавления фосфатной группы, которые увеличивают активность фермента. Одна из мишеней, регулирующих LRRK2, называется Rab8a, белок, который, наряду со многими другими из семейства Rab, помогает контролировать транспортировку большого количества клеточных везикул. Одна из задач Rab8a — регулировать импорт железа в клетку через рецептор трансферрина и помогать возвращать этот рецептор обратно в мембрану после того, как он высвобождает трансферрин и содержащееся в нем железо.
Материалы и методы исследования
Чтобы понять, как мутации LRRK2, обнаруженные при болезни Паркинсона, могут влиять на этот процесс, авторы исследования сначала визуализировали движения Rab8a в астроцитах мышей, содержащих LRRK2 с патогенной мутацией.
Мутация при болезни Паркинсона неверно направляет железо в головном мозге
Ученые обнаружили, что мутантный белок отвечает за перенаправление Rab8a от его нормального местоположения в компартменте рециркуляции эндоцитов и секвестирование его в поврежденных лизосомах. Эта неправильная локализация Rab8a оказывает явное влияние на рецептор трансферрина: в клетках, содержащих нормальный LRRK2, рецептор трансферрина был распределен между множественными типами везикул. Однако в клетках, содержащих мутантный LRRK2, рецептор трансферрина и его железо вместо этого сгруппировались в тех же поврежденных лизосомах, где были обнаружены Rab8a и мутантный LRRK2. Такая же неправильная локализация Rab8a и рецепторов трансферрина наблюдалась в активированной микроглии, полученной из клеток человека, несущих патогенную мутацию LRRK2.
У моделей мышей с мутацией в гене LRRK2 железо накапливалось в микроглии полосатого тела, области мозга, которая контролирует движение. Результаты исследования показывают, что ключевым этапом в патогенезе болезни Паркинсона LRRK2 является взаимодействие белка с Rab8a и его последующее влияние на неправильную локализацию железа в активированной микроглии.
Практическая значимость работы
Отложение железа в головном мозге является признаком болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваний, и его накопление может стимулировать выработку свободных радикалов и повреждение митохондрий, которые считаются критическими этапами в каскаде болезней. Результаты исследования помогут понять последствия блокирования LRRK2 как потенциального метода лечения болезни Паркинсона.
Авторы другого исследования утверждают, что транскраниальная стимуляция помогает в лечении болезни Паркинсона.
Ведущий специалист отдела организации клинических исследований, терапевт, врач ультразвуковой диагностики АО «СЗМЦ» (г. Санкт-Петербург), главный редактор, учредитель сетевого издания Medical Insider, а также автор статей
E-mail для связи – [email protected];
