Исследователи ингибировали интернейроны соматостатина в области гиппокампа, вызывая связанные со старением клеточные и поведенческие изменения. Это исследование устанавливает причинно-следственную связь между снижением функции интернейронов и снижением когнитивных функций, предлагая новую модель для изучения возрастных когнитивных расстройств.
Новизна исследования
В статье, опубликованной в научном журнале PNAS Nexus, ученые из Университета Иллинойса в Урбана-Шампейне (University of Illinois Urbana-Champaign) описывают, как им удалось подавить активность определенного типа нейронов в гиппокампе, чтобы вызвать клеточные и поведенческие изменения, связанные со старением.
Их исследование подтверждает причинно-следственную связь между сниженной функцией определенных интернейронов в мозге и снижением когнитивных функций. Кроме того, новая экспериментальная модель может быть полезна для изучения возрастных когнитивных расстройств.
Автор исследования Джинруи Лю (Jinrui Lyu) и Уве Рудольф (Uwe Rudolph) ответили на некоторые вопросы о дизайне и значимости своего исследования.
“Нашу лабораторию интересует, почему стареющий мозг более подвержен нарушениям когнитивных функций в ответ на хирургическое вмешательство, чем более молодой мозг, которые могут длиться несколько месяцев и связаны с повышенной заболеваемостью и смертностью. Мы хотим лучше понять, что происходит на клеточном уровне, чтобы мы и другие могли в конечном итоге разработать методы лечения этой клинической проблемы. В настоящем исследовании мы хотели проверить, является ли снижение функциональности определенного подмножества нейронов ответственным и достаточным для возрастного снижения когнитивных функций, а также разработать новую модель мыши для старения в гиппокампе, части мозга, которая играет важную роль в обучении и памяти”.
Было известно, что количество интернейронов соматостатина в субрегионе гиппокампа, зубчатой извилине, уменьшается у пожилых грызунов с когнитивными нарушениями. Мы проверили актуальность этого наблюдения, используя хемогенетические инструменты для подавления именно этих нейронов. Если бы это хемогенетическое торможение привело бы к снижению когнитивных функций, это позволило бы установить причинно-следственную связь между снижением функционирования этих нейронов и возрастными изменениями когнитивных функций. Эта гипотеза подтвердилась.
Поскольку старение является хроническим процессом, мы сравнили хроническое торможение этих соматостатиновых нейронов (в течение как минимум 3 недель) с более тонким прерывистым торможением, и в соответствии с нашими ожиданиями хроническое торможение имело гораздо больший эффект.
В дополнение к когнитивным нарушениям мы обнаружили несколько других изменений, которые были описаны в старческом мозге. К ним относятся гиперактивность в зубчатой извилине, снижение количества соматостатина в зубчатой извилине (скорее всего, из-за ингибированных клеток, которые больше не экспрессируют этот маркер) и повышенная активация микроглии. Микроглия представляет собой резидентные иммунные клетки головного мозга и реагирует на изменения в окружающей среде.
Демонстрация того, что модуляции только этой небольшой клеточной популяции достаточно, чтобы вызвать изменения, наблюдаемые при нормальном или хронологическом старении в части мозга, является чем-то новым. Старение, безусловно, связано с множеством изменений в мозге — известных и неизвестных, — и поразительно, что незначительного изменения, подобного тому, которое мы сделали, достаточно, чтобы объяснить несколько молекулярных и поведенческих изменений , наблюдаемых у старых мышей.
Можно также сказать, что мы нашли способ сделать молодых мышей (по крайней мере, их гиппокамп) старыми всего за несколько недель. На самом деле это было нашей целью, поскольку мы также изучаем когнитивную дисфункцию стареющего мозга в ответ на операцию. Работа с пожилыми мышами сопряжена со значительными логистическими проблемами, и теперь мы и другие исследователи можем изучать влияние старения на гиппокамп хронологически молодых взрослых мышей.
Интернейроны несут информацию между двумя другими нейронами, например, главными нейронами. Они подавляют и, таким образом, настраивают и формируют активность возбуждающих нейронов. Интернейроны, вероятно, играют роль во всех высших функциях мозга, включая обучение, память и планирование.
Хотя оценки различаются как для разных областей мозга, так и для разных видов, широко распространено мнение, что у людей от 20% до 30% всех нейронов являются интернейронами, которые можно разделить на почти бесчисленное количество подгрупп, в основном на основе белков, которые они экспрессируют, как соматостатин в нейронах, которые мы изучали.
Хемогенетика предполагает использование генетически модифицированных рецепторов, которые реагируют на определенные небольшие молекулы, которые в идеале не имеют других эффектов. Эти рецепторы упакованы в вирусные векторы, которые стереотаксически вводятся в интересующую область мозга, где они будут экспрессироваться только в определенных клетках.
Мы выбрали хемогенетический рецептор, который ингибирует основные биохимические клеточные пути, поэтому, когда мы даем очень низкую дозу антипсихотического препарата клозапина, ингибируются только клетки, экспрессирующие хемогенетический рецептор — в нашем случае ингибируются интернейроны соматостатина в воротах зубчатой извилины.
Хотя мы не проводили таких экспериментов, можно также проверить, являются ли связанные со старением изменения, вызванные торможением этих нейронов, обратимыми, остановив введение клозапина.
Для поведенческого анализа мы провели множество тестов, которые предоставляют информацию о различных аспектах обучения и памяти. В тесте водного лабиринта Морриса мышей обучают находить скрытую платформу, и когда мы перемещаем платформу в новое положение, мы изучаем обратное обучение, которое ранее было связано с зубчатой извилиной.
Старение — неизбежный, сложный и многофакторный процесс. Снижение когнитивных функций, такое как потеря памяти, является одной из наиболее распространенных проблем стареющего населения. Гиппокамп играет жизненно важную роль в обучении и памяти в мозге млекопитающих.
Понимание клеточных механизмов, лежащих в основе старения, имеет решающее значение для разработки новых стратегий предотвращения или устранения возрастной когнитивной дисфункции, а также предотвращения или устранения послеоперационного когнитивного дефицита, возникающего в основном у пожилых пациентов.
Авторы другого исследования утверждают, что контроль артериального давления снижает риск болезни Альцгеймера и сводит к минимуму старение мозга
