Два белка могут быть тесно связаны с прогрессированием болезни Паркинсона, тяжелого и инвалидизирующего нейродегенеративного заболевания, от которого страдают миллионы людей во всем мире.
Ученые стремятся найти новые подсказки о заболевании, распространенность которого растет вместе с неумолимым старением населения мира. Большинство случаев заболевания развивается после 60 лет, но, по оценкам, от 5% до 10% являются ранними формами заболевания, возникающими до 50 лет. Эти случаи часто, но не исключительно, связаны с генетической мутацией, передающейся от одного поколения к другому.
Болезнь Паркинсона характеризуется повреждением базальных ганглиев головного мозга и дефицитом жизненно важного нейротрансмиттера дофамина. Характерным признаком заболевания является тремор, мышечная ригидность и медленная, неустойчивая походка. Какими бы серьезными ни были эти симптомы, на пациентов дополнительно влияет сложный и разрозненный ряд немоторных симптомов, которые могут сильно повлиять на качество их жизни.
Депрессия, тревога, апатия, галлюцинации, запоры, нарушения сна, потеря обоняния и различные когнитивные нарушения могут усложнить способность пациентов справляться с этим состоянием, согласно данным Фонда Паркинсона, американской некоммерческой организации, которая служит информационным ресурсом для пациентов и их семей.
Новое исследование сосредоточилось на критических молекулярных механизмах, лежащих в основе болезни, и выявило связь между парой белков, которые усугубляют прогрессирование заболевания.
Доктор Гэри П. Х. Хо (Gary P.H. Ho) с соавторами из Центра неврологических заболеваний им. Энн Ромни при Бригамской женской больнице (Ann Romney Center for Neurologic Diseases at Brigham and Women’s Hospital) в Бостоне идентифицировали эти белки как синаптотагмин-11 — Syt11 — и альфа-синуклеин, чаще обозначаемый как α-синуклеин. Хо с соавторами обнаружили, что это «предательское» спаривание, вероятно, способствует характерной клеточной патологии заболевания.
Новое исследование демистифицирует биохимическую связь между α-синуклеином — основным фактором болезни Паркинсона в мозге — и Syt11 и может объяснить, почему Syt11 ранее был связан с этим заболеванием, но его роль до сих пор упорно не определена. Новое глубокое исследование активности Syt11 в тандеме с α-синуклеином позволило уточнить научное понимание Syt11.
«Мы исследовали, связаны ли эти два белка», — пишет Хо, ведущий автор исследования, опубликованного в научном журнале Science Signaling. «Мы обнаружили, что Syt11 был пальмитоилирован в тканях мозга мыши и человека, а также в культивируемых кортикальных нейронах, и что эта модификация Syt11 нарушала гомеостаз α-синуклеина в нейронах».
Пальмитоилирование представляет собой ковалентное присоединение жирных кислот, таких как пальмитиновая кислота, к цистеину (реже к серину и треонину). В ходе исследования Хо с соавторами обнаружили, что пальмитоилирование затронуло два остатка цистеина в Syt11, что привело к перемещению белка в области внутриклеточной мембраны нейронов, где он не мог быть расщеплен. Дополнительные эксперименты показали, что пальмитоилирование Syt11 нарушало регуляцию α-синуклеина в нейронах и повышало количество склонной к агрегации, связанной с заболеванием формы α-синуклеина.
«В нейронах пальмитоилирование Syt11 увеличило его содержание и усилило связывание α-синуклеина с внутриклеточными мембранами», — добавил Хо. «В результате количество физиологической тетрамерной формы α-синуклеина уменьшилось, а количество его мономерной формы, склонной к агрегации, увеличилось».
В ходе исследования Хо и его сотрудники изучали мозговую ткань животного с болезнью Паркинсона, а также доноров-людей. Согласно данным, действие двух вредных белков наблюдалось «в первичных нейронах мышей и в нейронах, полученных из клеток здоровых доноров и пациентов с семейной болезнью Паркинсона» .
В то время как исследование открывает новое окно для понимания молекулярных механизмов, лежащих в основе болезни Паркинсона, причина разрушительного расстройства остается неуловимой, а излечения нет. Нейродегенеративное состояние может иметь семейные корни у небольшого числа людей, чей диагноз объясняется генетической мутацией. Для большинства нет очевидной причины, по которой проявилось заболевание, хотя ученые предполагают, что определенную роль может играть воздействие пестицидов или гербицидов.
Шквал исследований, проведенных в последние годы, позволил продвинуться вперед в понимании как основных механизмов, так и генетических факторов риска этого расстройства. Например, полногеномные ассоциативные исследования связывают ген, кодирующий Syt11, с повышенным риском болезни Паркинсона.
Теперь бостонская команда ученых, все коллеги из лаборатории доктора Денниса Селкоу (Dennis Selkoe), продвинули связь между Syt11 и α-синуклеином на манящий шаг вперед, продемонстрировав, как взаимосвязаны эти два белка.
По данным Фонда Паркинсона (Parkinson’s Foundation), штаб-квартиры которого расположены в Майами и Нью-Йорке, более 10 миллионов человек во всем мире живут с болезнью Паркинсона. Основным лекарственным препаратом для лечения этого расстройства является леводопа, которая влияет на двигательные симптомы заболевания. Нейроны обрабатывают препарат, чтобы пополнить недостающий дофамин. Другие лекарственные средства, такие как карбидопа, помогают поддерживать мозг в условиях прогрессирования безжалостной болезни.
Тем временем Хо с соавторами утверждают, что их исследование добавляет новое измерение к общему пониманию болезни Паркинсона.
«Эта работа начинает приносить механистическую ясность роли Syt11 в заболевании и предоставляет дополнительные доказательства того, что пальмитоилирование влияет на несколько путей в биологии α-синуклеина», — заключил Хо.
Авторы другого исследования утверждают, что физические упражнения помогают уменьшить симптомы болезни Паркинсона.
Ведущий специалист отдела организации клинических исследований, терапевт, врач ультразвуковой диагностики АО «СЗМЦ» (г. Санкт-Петербург), главный редактор, учредитель сетевого издания Medical Insider, а также автор статей
E-mail для связи – [email protected];