Используя модели рыбок данио и мышей, исследователи определили исходящий от нейронов сигнал, имеющий решающее значение для формирования и поддержания барьера. Это открытие может помочь управлять проницаемостью барьера, повышая эффективность доставки лекарственных средств и уменьшая ущерб от нейродегенеративных заболеваний или инсульта. Результаты исследования опубликованы в научном журнале Developmental Cell.
Гематоэнцефалический барьер
Гематоэнцефалический барьер состоит из тесно переплетенных клеток — эндотелиальных клеток, перицитов и астроцитов — выстилающих кровеносные сосуды головного и спинного мозга, составляющих центральную нервную систему. Вместе эти клетки образуют многослойную полупроницаемую мембрану, которая избирательно пропускает питательные вещества и небольшие молекулы, но не пропускает вредные вещества.
Что делает жизненно важный слой защитных клеток вокруг головного и спинного мозга — гематоэнцефалический барьер — более или менее проницаемым, был одним из самых загадочных вопросов в неврологии. Понимание того, как работает барьер, пропускающий или удерживающий определенные вещества, имеет решающее значение для всего, от прогрессирования заболевания до доставки лекарственных средств.
Авторы нового исследования из Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School) приблизили ученых на шаг ближе к разгадке этой тайны. Работая с рыбками данио и мышами, ученые обнаружили, что сигнал, исходящий от гена в нейронах, необходим для правильного формирования гематоэнцефалического барьера во время эмбрионального развития и помогает гарантировать, что барьер останется неповрежденным на протяжении всей взрослой жизни.
«В обычной повседневной жизни вам нужен гематоэнцефалический барьер, чтобы защитить вас от проникновения токсинов и патогенов в кровь», — объяснила ведущий автор исследования Наташа О’Браун (Natasha O’Brown).
В случае нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера или Паркинсона, а также инсульта, барьер начинает разрушаться, делая центральную нервную систему восприимчивой к инфекциям. С другой стороны, непроницаемость барьера препятствует доставке лекарственных средств в мозг.
На протяжении десятилетий ученым было известно, что проницаемость гематоэнцефалического барьера частично контролируется клетками окружающей среды, известной как микросреда. Однако гены в этих близлежащих клетках в значительной степени остались загадкой.
Практическая значимость работы
Если результаты будут воспроизведены в ходе дальнейших испытаний на животных и, в конечном итоге, на людях, результаты могут помочь ученым контролировать проницаемость гематоэнцефалического барьера. При этом исследователи смогут разработать более эффективные способы доставки противораковых или психиатрических лекарственных средств в мозг, а также более эффективные стратегии борьбы с повреждением барьера, вызванным нейродегенерацией или инсультом.
Новизна исследования
Ученые изучали ген под названием mfsd2aa, мутация которого приводит к тому, что гематоэнцефалический барьер у рыбок данио становится негерметичным по всему мозгу. Однако исследователи заметили, что у некоторых рыбок данио есть барьер, проницаемый в переднем и среднем мозге, но неповрежденный в заднем мозге.
«Это наблюдение привело меня к поиску гена, который делает гематоэнцефалический барьер проницаемым на определенных участках», — объясняют авторы исследования .
Материалы и результаты исследования
Авторы нового исследования провели генетический скрининг рыбок данио и обнаружили, что разрушение барьера в конкретном регионе было связано с мутацией spock1 — гена, название которого напомнило персонажа «Звездного пути», но в остальном он был ей незнаком.
В серии экспериментов на рыбках данио и мышах учёные подтвердили, что мутация spock1 привела к тому, что гематоэнцефалический барьер стал проницаемым в одних областях, но не в других. Ученые также обнаружили, что spock1 экспрессируется в нейронах сетчатки, головного и спинного мозга, но не в клетках, составляющих сам барьер.
В последующих экспериментах у животных с мутацией spock1 в эндотелиальных клетках было больше везикул — межклеточных пузырьков, которые могут переносить большие молекулы через гематоэнцефалический барьер. У них также была базальная мембрана меньшего размера, сеть белков, обнаруженная между эндотелиальными клетками и перицитами в барьере.
Анализ РНК клетка за клеткой показал, что spock1 вызывает изменения в экспрессии генов в эндотелиальных клетках и перицитах гематоэнцефалического барьера, но не в других типах клеток головного мозга.
Ученые ввели дозу человеческого белка SPOCK1 в мозг рыбок данио, и наблюдалось восстановление около 50 процентов функции гематоэнцефалического барьера, восстановив взаимодействие перицитов и эндотелиальных клеток на молекулярном уровне.
Основываясь на этих выводах, исследователи пришли к выводу, что белок Spock1, вырабатываемый нейронами, перемещается к гематоэнцефалическому барьеру, где инициирует правильное формирование барьера во время развития и помогает поддерживать барьер после.
«Spock1 является мощным секретируемым нервным сигналом, который способен стимулировать и вызывать барьерные свойства в этих кровеносных сосудах; без него у вас не будет функционального гематоэнцефалического барьера», — комментирует О’Браун. «Это как искра на газовой плите, дающая сигнал, который заставляет программу барьера включиться».
Обсуждение результатов исследования
Получение полной картины необходимо, поскольку исследователи пытаются манипулировать проницаемостью барьера. Для доставки лекарственных средств врачи зачастую хотят сделать барьер более проницаемым, чтобы методы лечения, которые, как известно, эффективны при раке или психических расстройствах, могли достигать мозга и выполнять свою работу.
При нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезни Паркинсона и Альцгеймера, или таких состояниях, как инсульт, ученые хотят противодействовать связанному с этим ухудшению гематоэнцефалического барьера, который делает центральную нервную систему уязвимой для внешних воздействий.
Spock1 является особенно привлекательной мишенью для контроля свойств гематоэнцефалического барьера, поскольку он сохраняется у людей и, по-видимому, действует как высокоуровневый регулятор барьерных клеток во время развития.
Теперь ученые хочет изучить, как разные линии перицитов в барьере по-разному зависят от передачи сигналов spock1. Ученые также решили бы протестировать модели инсульта, чтобы выяснить, может ли введение spock1 противодействовать влиянию инсульта на гематоэнцефалический барьер.
«Это не первый обнаруженный учеными нейронный сигнал, но это первый сигнал от нейронов, который, по-видимому, специально регулирует барьерные свойства», — заключила О’Браун. «Я думаю, что это делает его мощным инструментом, чтобы попытаться переключить переключатель».
Авторы другого исследования выяснили, как токсоплазма переходит через гематоэнцефалический барьер
Ведущий специалист отдела организации клинических исследований, терапевт, врач ультразвуковой диагностики АО «СЗМЦ» (г. Санкт-Петербург), главный редактор, учредитель сетевого издания Medical Insider, а также автор статей
E-mail для связи – [email protected];