Врачи ищут новые способы борьбы с устойчивыми патогенными микроорганизмами. Для решения этой проблемы фармацевтические исследования идут к источнику большинства наших препаратов — природе.
Сотни тысяч известных активных веществ встречаются в природе, но как именно большинство из них работают, непонятно. Исследователи разработали метод компьютерного прогнозирования механизма действия этих природных веществ. Ученые надеются, этот метод поможет им в разработке лекарств.
«Натуральные активные вещества часто могут быть синтезированы только через очень трудоемкие процессы», — утверждает профессор Гизберт Шнайдер (Gisbert Schneider).
Понимание точного механизма действия естественного вещества позволит их синтезировать. После того, как вещество будет химически синтезировано, его можно применять в медицине.
Для того чтобы понять механизм действия исследователи изучают, какая часть патогена взаимодействует с естественной субстанцией, чтобы препятствовать ее росту. В прошлом это были сложные лабораторные испытания, когда ученые обычно выявляли только сильнейшие эффективные вещества.
Используя компьютерный метод, исследователи во главе с Шнайдером смогли предсказать целый ряд потенциальных целевых структур 210 000 известных природных веществ. Программное обеспечение, вместо того чтобы рассматривать сложное химическое строение вещества, разбивает его на мелкие фрагменты. Этот процесс основан на алгоритме, который просеивает через химическую базу данных, чтобы найти потенциальные препараты для взаимодействия.
Алгоритм не выбирает фрагменты случайно, а в соответствии с принципом ретросинтетического анализа, концепция, которая возникла в органической химии. Когда химики хотят синтезировать вещество, они должны учитывать, что промежуточные молекулы необходимы для достижения цели. Программное обеспечение вычисляет отдельные фрагменты, которые могут быть использованы, чтобы теоретически синтезировать вещество. Таким образом, можно было бы разработать менее сложные молекулы, которые могли синтезировать химики вместо трудоемкого процесса выделения их из природного источника.
Исследователи проверили свой метод на веществе, известном как archazolid А, который замедляет рост опухолевых клеток. Однако, есть данные, что взаимодействие с другими клеточными факторами играет определенную роль в его противоопухолевом эффекте. Исследователи смогли использовать программное обеспечение для идентификации других факторов, а затем подтвердить некоторые из них в лабораторных экспериментах. Они были удивлены, обнаружив, что механизм действия archazolid А напоминает менее сложную молекулу арахидоновой кислоты, которая относится к ненасыщенным жирным кислотам.
«Этот пример иллюстрирует, как желательный эффект часто можно достичь с помощью более простых веществ», — говорит Шнайдер.
Этот случай может послужить основой для разработки новых лекарств.
«Правда, анализы еще не совершенны. Мы не смогли подтвердить некоторые из предложенных взаимодействий в биохимических экспериментах», — признается Шнайдер.
Он подчеркивает, что развитие этого автоматизированного инструмента для крупномасштабного анализа натуральных веществ требует объединения специальных знаний из области химии, фармацевтики, биологии и информатики.
ПОДРОБНЕЕ В НАУЧНОЙ СТАТЬЕ:
Reker, Daniel; Perna, Anna M.; Rodrigues, Tiago; Schneider, Petra; Reutlinger, Michael et al. (2014) Revealing the macromolecular targets of complex natural products // Nature
