Билиарный секрет: ученые ищут ключ к разгадке аутоиммунного заболевания

Сеть желчных протоков напоминает гибкое розовое дерево. Его ветви, гладкие как спагетти, тянутся вверх, собирая желчь и отходы из желчного пузыря и печени. Ниже, толстый ствол дерева — общий желчный проток — соединяется с каналом от поджелудочной железы. Вся эта система затем впадает в тонкий кишечник. Без здоровой сети желчных протоков организм не может удалять желчь и отходы, что приводит к быстрому ухудшению состояния. Именно поэтому закупорки желчных протоков, обычно вызванные желчными камнями, часто требуют хирургического вмешательства.

Однако есть одна странность. Желчные протоки должны работать одинаково у всех людей, независимо от пола. Тем не менее, женщины гораздо чаще, чем мужчины, сталкиваются с разрушительным аутоиммунным заболеванием, известным как первичный билиарный холангит (ПБХ).

«ПБХ встречается у женщин в 10 раз чаще, чем у мужчин. В некоторых исследованиях даже отмечается соотношение 10 к 1», — говорит Джоб Роча (Job Rocha), научный сотрудник Ла-Холлского института иммунологии (La Jolla Institute for Immunology, LJI) и Университета Калифорнии в Сан-Диего (UC San Diego). «На каждые 10 женщин с ПБХ приходится только один мужчина. Это действительно значительная разница».

ПБХ развивается, когда иммунные клетки T ошибочно атакуют собственные желчные протоки человека. Заболевание носит хронический характер и вызывает сильную боль, а также может привести к циррозу печени на конечной стадии.

Прорыв в исследованиях

Роча стремится выяснить, почему клетки T совершают эту ошибку, и почему ПБХ так часто встречается у женщин. Недавно он был удостоен стипендии BioLegend Graduate Fellowship in Immunology 2025 года, которая будет поддерживать его исследования.

«Эта стипендия — большая честь для меня», — говорит Роча. «Она имеет огромное значение для моей карьеры как ученого и позволяет продвигать мои исследования вперед».

Методология

Роча, будучи научным сотрудником Университета Калифорнии в Сан-Диего, работает в лабораториях трех наставников из LJI: профессора Хильде Шероур (Hilde Cheroutre), доктора философии (Ph.D.); профессора и почетного президента Митчелла Кроненберга (Mitchell Kronenberg), доктора философии (Ph.D.); и профессора Пандургана Виджаянда (Pandurangan Vijayanand), доктора медицины и доктора философии (M.D., Ph.D.). Эти наставники специализируются на изучении биологии клеток T, аутоиммунных заболеваний и экспрессии генов. Благодаря их руководству, Роча приобрел знания, позволяющие ему детально изучить, как определенные типы клеток T могут способствовать развитию ПБХ.

Особое внимание Роча уделяет роли клеток T, известных как мукозально-ассоциированные инвариантные T-клетки (MAIT-клетки). MAIT-клетки составляют от 10% до 40% иммунных клеток в здоровой печени. «Также есть исследования, показывающие наличие MAIT-клеток вокруг печени, рядом с желчными протоками», — говорит Роча.

MAIT-клетки — эффективные бойцы. Исследователи обнаружили, что они могут очень быстро реагировать на инфекции. Их скорость делает их незаменимыми в борьбе с патогенами, но у людей с аутоиммунными заболеваниями MAIT-клетки могут нанести значительный вред.

Роча изучает, могут ли MAIT-клетки быть связаны с «дружественным огнем» рядом с желчными протоками. «Эти MAIT-клетки патогенны или защищают?» — спрашивает Роча. «Если они патогенны, возможно, в будущем мы сможем разработать способы их истощения, чтобы замедлить прогрессирование заболевания».

Роча ищет подсказки среди «тканевых» иммунных клеток, которые постоянно находятся в печени. Для этого исследования он сотрудничает с профессором Энди Мейсоном (Andy Mason), доктором медицины, FRCPI, из Университета Альберты (University of Alberta), чтобы проанализировать иммунные клетки из образцов тканей печени человека. Роча надеется выяснить, отличается ли эта популяция клеток, включая MAIT-клетки, у пациентов с ПБХ по сравнению со здоровыми людьми.

Роча также ищет подсказки в тимусе — небольшом органе, расположенном под грудиной. Тимус — место, где клетки T впервые развиваются (отсюда и название «T-клетки»). Роча работает с доктором Шероур и доктором Виджаянданом над изучением MAIT-клеток и других специализированных клеток T в образцах тимуса человека, которые были собраны коллегами из Детской больницы Ради (Rady Children’s Hospital).

Рекомендации

По крупицам Роча собирает картину того, как работают MAIT-клетки и какую роль они играют в сети желчных протоков. Его конечная цель — помочь ученым разработать более эффективные методы лечения ПБХ.

«Одобренные методы лечения подходят не всем», — говорит Роча.

И это касается не только людей, у которых уже диагностирован ПБХ.

Как объясняет Роча, многие люди с ПБХ проявляют начальные симптомы, но не получают диагноз до тех пор, пока не разовьется заболевание на конечной стадии.

«Болезнь может протекать бессимптомно в течение 10 или 20 лет после первого появления симптомов», — говорит Роча. «А когда симптомы вновь появляются, может быть уже слишком поздно».

Звучит знакомо? ПБХ — не единственное аутоиммунное заболевание, при котором симптомы могут появляться и исчезать. Пациенты с рассеянным склерозом и миастенией гравис также могут входить в состояние «ремиссии» на длительное время.

Изучение ПБХ может дать нам ценное представление о том, как клетки T ведут себя при многих типах аутоиммунных заболеваний. Как и ПБХ, почти все аутоиммунные заболевания чаще встречаются у людей с двумя X-хромосомами. Рассеянный склероз, миастения гравис, ревматоидный артрит, волчанка и синдром Шегрена — лишь некоторые из них.

Доктор Кроненберг с нетерпением ждет результатов экспериментов Роча с мышиной моделью ПБХ, которые могут привести к ответам.

«У нас есть мышиные модели, воспроизводящие многие особенности заболевания, включая более высокую распространенность среди самок», — говорит доктор Кроненберг.

«Мы, конечно, надеемся понять, что вызывает ПБХ, но было бы замечательно, если бы мы также получили представление о другом билиарном заболевании или другом аутоиммунном заболевании с аналогичными особенностями», — добавляет Роча.

Сеть желчных протоков — это гораздо больше, чем просто система водоснабжения. Разгадка этой сложной системы может стать ключом к пониманию половых различий в аутоиммунных заболеваниях.