Исследовательская группа под руководством профессора Чаогу Чжэна (Chaogu Zheng) из Школы биологических наук Гонконгского университета (School of Biological Sciences at The University of Hong Kong, HKU) недавно обнаружила, что пропионат, короткоцепочечная жирная кислота (SCFA), сильно подавляет нейродегенерацию на животных моделях болезни Паркинсона (БП), регулируя межорганную передачу сигналов между кишечником и мозгом.
Либо ингибирование распада пропионата, либо добавление пропионата с помощью диеты обращало вспять транскрипционные аберрации, связанные с БП, и увеличивало выработку энергии в кишечнике, что, в свою очередь, способствовало здоровью нейронов без необходимости диспергирования белковых агрегатов.
Такое метаболическое спасение нейродегенерации за счет повышения уровня пропионата дает важные новые сведения о лечении нейродегенеративных заболеваний. Результаты исследования были опубликованы в научном журнале Cell Reports.
Традиционные способы лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона (БП) и болезнь Альцгеймера (БА), путем воздействия на белковые агрегаты в головном мозге, имели очень ограниченный успех, в то время как новые данные свидетельствуют о том, что метаболиты, полученные из кишечных бактерий, играют решающую роль в модуляции нейродегенерации.
БП часто характеризуется аномальным накоплением и агрегацией белков альфа-синуклеина в дофаминергических нейронах, что вызывает протеотоксический стресс и гибель нейронов. Предыдущие исследования на моделях БП на мышах показали, что микробиота кишечника способствует моторному дефициту и нейровоспалению, характерному для альфа-син-патологии, но какие микробные факторы модулируют нейродегенерацию хозяина, в значительной степени неясно.
Одним из классов бактериальных метаболитов, который в последние годы привлек к себе большое внимание, являются SCFAs (т.е. уксусная кислота, пропионовая кислота и масляная кислота), вырабатываемые анаэробными бактериями посредством ферментации пищевых волокон. Однако влияние SCFAs на нейродегенерацию противоречиво.
Некоторые исследования показывают, что SCFAs усугубляют нейродегенерацию и усиливают воспаление, в то время как другие исследования показали, что SCFAs защищают нейроны от дегенерации. Более того, механизмы, лежащие в основе нейрональных эффектов SCFAs, еще предстоит понять.
Используя модель БП C. elegans, команда профессора Чжэна ранее провела полногеномный скрининг и идентифицировала 38 пронейродегенеративных генов в E. coli. Некоторые из этих бактериальных генов необходимы для биосинтеза витамина B12, который вызывает расщепление пропионата в организме хозяина. Таким образом, команда ученых предположила, что повышение уровня пропионата может подавлять нейродегенерацию.
В этой научной работе команда профессора Чжэна обнаружила, что животные с болезнью Паркинсона имеют более низкие уровни пропионата, чем нормальные животные, и повышение уровня пропионата либо за счет удаления из рациона витамина B12 (который вызывает распад пропионата), либо за счет прямого добавления пропионата спасает гибель нейронов, вызванную альфа-синуклеином и дефектами передвижения.
Удивительно, но нейропротекторный эффект пропионата опосредован межорганной передачей сигналов между нейронами и кишечником. Агрегация альфа-синуклеина в нейронах запускает реакцию митохондриального развернутого белка (митоУПР) в кишечнике, что приводит к снижению выработки пропионата.
Низкое содержание пропионата, в свою очередь, вызывает подавление многочисленных чувствительных к пропионату генов, участвующих в метаболизме жирных кислот и аминокислот, и в конечном итоге приводит к дефектам производства энергии в кишечнике, что еще больше усугубляет нейродегенерацию через связь между кишечником и мозгом с участием лактата и нейропептидов.
Генетическое усиление выработки пропионата в кишечнике или восстановление кишечной экспрессии ключевых метаболических регуляторов после пропионата значительно спасает нейродегенерацию, что позволяет предположить, что метаболическое состояние кишечника может модулировать нейродегенерацию, индуцированную альфа-синуклеином.
Важно отметить, что добавление пропионата подавляет нейродегенерацию без снижения агрегации альфа-синуклеина, демонстрируя метаболическое спасение нейрональной протеотоксичности ниже белковых агрегатов. Это новое исследование подчеркивает участие низкомолекулярных метаболитов во взаимодействии кишечника и мозга при нейродегенеративных заболеваниях.
«Данное исследование интересно, потому что оно связывает экспериментальные результаты на животных моделях БП с клиническими наблюдениями. Как и у животных с БП, у пациентов с БП также снижены уровни SCFAs, чем у здоровых людей, из-за меньшего количества комменсальных бактерий, продуцирующих SCFAs.
«Таким образом, низкое количество SCFAs у пациентов с болезнью Паркинсона действительно может способствовать прогрессированию и тяжести заболевания, а добавление пропионата в рацион может помочь вылечить заболевание и улучшить симптомы», — сказал профессор Чжэн, руководитель исследовательского проекта.
Поскольку SCFAs производятся путем анаэробной ферментации пищевых волокон в кишечнике, профессор Чжэн предположил, что добавление большего количества продуктов, богатых клетчаткой (таких как семена, орехи, фрукты и овощи), также может увеличить выработку SCFAs кишечными бактериями, что может оказывать благотворное влияние на здоровье мозга.
Литература:
Chenyin Wang et al, Metabolic rescue of α-synuclein-induced neurodegeneration through propionate supplementation and intestine-neuron signaling in C. elegans, Cell Reports (2024). DOI: 10.1016/j.celrep.2024.113865
Ведущий специалист отдела организации клинических исследований, терапевт, врач ультразвуковой диагностики АО «СЗМЦ» (г. Санкт-Петербург), главный редактор, учредитель сетевого издания Medical Insider, а также автор статей
E-mail для связи – [email protected];
