Ученые открывают новые двери в изучении мужского бесплодия, раскрывая ключевой этап формирования сперматозоидов. Выделение тонкостей мейотической инактивации половых хромосом (МИПХ) теперь позволит исследователям определить, что происходит, когда этот ключевой этап терпит неудачу.
МИПХ необходима для формирования сперматозоидов или сперматогенеза, но ранее ученые имели лишь общее представление об этом процессе. «То, что мы сделали, — это добавили разрешения процессу сперматогенеза. Теперь мы можем изучить его подробно и понять, почему сперматогенез неэффективен», — сказала Паула Коэн (Paula Cohen), профессор генетики на кафедре биомедицинских наук Колледжа ветеринарной медицины (College of Veterinary Medicine).
Коэн руководила исследованием, опубликованным в научном журнале eLife, вместе с профессором Маркусом Смолкой (Marcus Smolka) из Колледжа сельского хозяйства и наук о жизни (College of Agriculture and Life Sciences), а также временным директором Института клеточной и молекулярной биологии им. Вейля (Weill Institute for Cell and Molecular Biology).
Во время МИПХ с половыми хромосомами обращаются иначе, чем с другими хромосомами: они временно упаковываются в структуру, называемую половым телом, внутри которой они замалчиваются, то есть их гены временно отключаются. Команда ученых обнаружила, что упаковка и подавление звука — это два разных процесса, которые можно разделить.
«Раньше мы могли рассматривать МИПХ только как один уникальный процесс, который либо потерпит неудачу, либо увенчается успехом», — сказала Коэн. «Но теперь это действительно может быть разрушено с помощью подавления XY и формирования полового тела как отдельных процессов”.
Частично проблема заключалась в том, что МИПХ контролируется парой белков, называемых ATR и TOPBP1, которые участвуют во многих функциях, помимо сперматогенеза. Итак, когда исследователи экспериментально разрушили ATR, не только произошел сбой сперматогенеза, но также были нарушены сотни других белков, из-за чего невозможно было узнать, какой из них контролирует МИПХ. Аналогично, блокирование TOPBP1 в клетках, образующих сперму, приводило к бесплодию, но почему именно – оставалось неясным.
Применив более систематический подход, Смолка и его коллеги не блокировали весь TOPBP1, а скорее разрушали белок по частям, рассматривая эффект каждой из этих модификаций по отдельности. Во время одного из таких сбоев команда ученых заметила, что формирование полового тела у МИПХ протекало нормально, но подавления X- и Y-хромосом не произошло.
«Мы открываем для пациентов двери в прецизионную медицину, понимая, как конкретные изменения влияют на функцию генов», — сказала Коэн.
Из-за широкого спектра функций ATR и TOPBP1, белков, которые контролируют МИПХ, эти результаты имеют далеко идущие последствия для мужской контрацепции, фертильности и даже лечения рака.
Помимо сперматогенеза, ATR и TOPBP1 участвуют в восстановлении и защите генома от повреждений — процессе, который раковые клетки используют для выживания. «В настоящее время для лечения рака клинические испытания проходят десятки ингибиторов ATR», — сказал Смолка.
Параллельно Смолка хочет понять, как терапия рака влияет на фертильность пациента. «Недостаточно понять, как использовать эти ингибиторы в терапии рака», — сказал он. «Нам также необходимо понять их влияние на МИПХ и рождаемость».
Недавно обнаруженная модифицированная версия TOPBP1 по-другому взаимодействует с ATR, что поможет понять, как манипулировать ATR для воздействия на раковые клетки, не влияя при этом на фертильность.
Эти знания также могут быть использованы для целенаправленной и обратимой остановки выработки спермы ATR, что может быть использовано в качестве мужского контрацептива.
Чтобы продолжить работу по инактивации половых хромосом, команда ученых подала заявку на грант для изучения роли ферментов, называемых фосфатазами, которые обращают вспять эффект ATR. «Влияние фосфатаз на фертильность мало известно», — сказал Смолка. «Но это также важно для обратимости процесса».
По мнению ученых, этот прорыв был бы невозможен без нескольких команд исследователей с разным опытом, которые объединились в рамках группы, интересующейся механизмами репликации, репарации и рекомбинации ДНК. «Мы все работаем над очень разными темами, и это междисциплинарное исследование».
Литература:
Carolline Ascenção et al, A TOPBP1 allele causing male infertility uncouples XY silencing dynamics from sex body formation, eLife (2024). DOI: 10.7554/eLife.90887.3
Ведущий специалист отдела организации клинических исследований, терапевт, врач ультразвуковой диагностики АО «СЗМЦ» (г. Санкт-Петербург), главный редактор, учредитель сетевого издания Medical Insider, а также автор статей
E-mail для связи – [email protected];
