ДНК-повреждающие агенты или «DDAs» составляют наиболее широко используемую группу противораковых препаратов. Тем не менее их терапевтический успех был свернут сопротивлением лекарственным средствам — либо присутствующим в раковых клетках от начала заболевания, либо возникающим во время лечения.
Ген Шлафена
В 1998 году Дэвид Шварц (David Schwarz), работающий в лаборатории биологических наук Калифорнийского университета в Сан-Диего (UC San Diego Biological Sciences Professor Stephen Hendrick’s lab), обнаружил первый у мышей ген Schlafen. Он назвал его сон (с немецкого), потому что белковый продукт гена может заставить клетки прекратить делиться. В 2012 году ученые рассмотрели Schlafen 11 и раскрыли его роль в репликации ВИЧ. Ученые обнаружили, что человеческий ген Schlafen 11 кодирует белок, который препятствует репликации ВИЧ в инфицированных человеческих клетках, блокируя синтез вирусных белков, не подавляя общую способность клетки-хозяина к синтезу белков.
Результаты научной работы
Ученые из Калифорнийского университета в Сан-Диего (University of California San Diego) обнаружили новый способ повторной сенсибилизации лекарственно-устойчивых опухолевых клеток человека для потенцирования эффектов от DDA.
Автор Майкл Дэвид (Michael David) с соавторами описывают в исследовании, опубликованном в Nature Structural and Molecular Biology, как ген человека, известный как Schlafen 11, контролирует чувствительность опухолевых клеток к DDA. Таким образом, их исследование может проложить путь к новым стратегиям преодоления химиотерапевтической лекарственной устойчивости.
В новом последующем исследовании, посвященном опухолям, ученые обнаружили аналогичный избирательный эффект Schlafen 11 на двух «главных контроллерах» ответа на повреждение ДНК: ATM и ATR, белковые серин / треонин-киназы, известные своими главными ролями в повреждении ДНК.
«Мы обнаружили, что если повредить клетки, у которых есть повреждающие ДНК агенты, белок Schlafen 11 активируется и подавляет синтез ATM и ATR-это, по сути, то, что убивает опухолевые клетки», — сказал Дэвид. «В клетках, которые не экспрессируют Schlafen 11, не получится эта регуляция ATM / ATR, и это по существу позволяет опухолевым клеткам выживать.»
Исследователи выяснили, что активированный белок Schlafen 11 расщепляет специфический набор передающих РНК, которые имеют дополнительную петлю в своих структурах, изучая механизмы работы Schlafen 11 на молекулярном уровне. Эти тРНК не относятся к классическому дизайну типа «трехлистник», а вместо этого имеют отличительные конструкции «четырехлистника», отличительный признак, который, вероятно, служит в качестве целевой точки для Schlafen 11. Среди затронутых — все передаваемые РНК для аминокислоты лейцин и серин. Один из них, в частности тРНК-Leu-TAA, имеет чрезвычайно низкое содержание в клетке, но, тем не менее, соответствующий кодон используется с высокой частотой в генах ATM и ATR.
Дальнейшее исследование показало, что большинство генов, участвующих в восстановлении повреждений ДНК, демонстрируют аналогичные аномалии их использования РНК-транскрипции в отношении тРНК-Leu-TAA, как это делает ВИЧ.
Ученые считают, что, зная, как раковые клетки могут избежать смерти, когда их ДНК повреждена, будут созданы новые стратегии для увеличения числа раковых клеток путем химиотерапии.
«Эти результаты свидетельствуют о двух способах усиления разрушения раковых клеток препаратами, разрушающими ДНК, путем добавления 1) ингибиторов ATR или 2) ингибиторов тРНК», — сказал Ванг. «Это исследование также имеет значение для фундаментальных исследований ответа на повреждение ДНК, потому что оно впервые показывает, что регуляция тРНК определяет, когда поврежденная клетка выживет или умрет».
Выводы
В дополнение к уместности повреждения ДНК и рака, Дэвид отмечает, что новые результаты несут потенциальное применение в иммунологии и вирусологии, поскольку фундаментальные механизмы Schlafen 11 также играют роль в процессах против ВИЧ и, вероятно, против других вирусов.
Авторы другого исследования утверждают, что специальные антитела помогут разработать вакцину против ВИЧ.
Ведущий специалист отдела организации клинических исследований, терапевт, врач ультразвуковой диагностики АО «СЗМЦ» (г. Санкт-Петербург), главный редактор, учредитель сетевого издания Medical Insider, а также автор статей
E-mail для связи – [email protected];
