Новое исследование, проведенное учеными из Германии, показало, что липкие сетки из нитей ДНК и белков, вытесненные нейтрофилами, действуют как клей, который связывает вместе кристаллы кальция и холестерина во время образования желчных камней. Генетический и фармакологический подходы, которые ингибировали образование этих так называемых “нейтрофильных внеклеточных ловушек” (NET-Neutrophil Extracellular Trap), снижали образование и рост камней в желчном пузыре у мышей. Результаты исследования опубликованы в журнале Immunity.
Актуальность проблемы
Желчные камни – это твердые, похожие на гальку кусочки материала, которые могут быть размером с песчинку или размером с мяч для гольфа. Хотя большинство людей с желчнокаменной болезнью не имеют симптомов, камни могут вызывать боль в животе, тошноту и рвоту и являются основной причиной госпитализации во всем мире. По данным авторов исследования, операция по удалению желчного пузыря является одной из наиболее распространенных операций, выполняемых у взрослых в Соединенных Штатах. Хотя лекарственные средства существуют, пациентам могут потребоваться месяцы или годы лечения, чтобы разрушить все камни в желчном пузыре.
Одним из препятствий, ограничивающих разработку новых методов лечения, является то, что врачи еще не до конца понимают, как именно образуются камни в желчном пузыре. Уже несколько десятилетий известно, что осаждение солей холестерина и кальция в желчи является необходимым условием образования желчных камней. Но неясно, что заставляет кристаллы кальция и холестерина слипаться во время сборки и роста желчных камней.
«Нейтрофилы долгое время считались первой линией защиты от инфекции, и было показано, что они генерируют сети, которые запутывают и убивают патогенные микроорганизмы», – сообщает ведущий автор исследования Мартин Херрманн (Martin Herrmann). «Как показало наше исследование, нацеливание на нейтрофилы и образование сети может стать привлекательным инструментом для предотвращения образования камней в желчном пузыре».
Материалы и методы исследования
Ученые исследовали маленькие камни, извлеченные из пациентов во время операции. Исследователи наблюдали большие скопления ДНК, а также активность нейтрофильной эластазы – секретируемого фермента, который помогает расщеплять белки.
Чтобы определить, что вызвало формирование NET, исследователи культивировали кристаллы холестерина с нейтрофилами человека и наблюдали высвобождение ДНК из этих клеток.
Для дальнейшего изучения роли НЭТ и нейтрофилов в развитии желчного камня исследователи дали мышам обогащенную холестерином диету, которая вызывала образование желчных камней.
Результаты научного исследования
В ходе исследования было обнаружено, что при присутствии нейтрофилов желчные камни быстро собирали фрагменты ДНК и нейтрофильную эластазу на своих поверхностях. Дополнительные эксперименты показали, что сети связывали кристаллы холестерина и кальция, образуя камни в желчном пузыре, а ДНК оборачивалась вокруг кристаллов и собирала их вместе, образуя более крупные камни.
Дополнительные исследования на мышиной модели показали, что количество и размер камней в желчном пузыре были меньше у мышей с генетическими дефектами, которые препятствовали образованию NET, а размер камней в желчном пузыре был также меньше у мышей с меньшим количеством нейтрофилов.
Кроме того, количество и размер желчных камней были уменьшены у мышей, рацион которых был дополнен соединением, которое ингибирует фермент, участвующий в образовании NET – аргининдеиминазы 4 (PAD4), либо бета-блокатором, называемым метопрололом, который взаимодействует с нейтрофилом.
Авторы утверждают, что идентификация нейтрофилов и сетей как виновников в образовании и росте желчных камней открывает новые возможности для терапевтических вмешательств. Исследования возможности остановки этих процессов новыми ингибиторами PAD4 или метопрололом – признанным бета-блокатором – может привести к появлению новых терапевтических стратегий, позволяющих избежать хирургического вмешательства при лечении желчекаменной болезни.
Авторы другого исследования обнаружили перспективный новый подход для профилактики и лечения желчекаменной болезни.
