Работа в журнале «Science» показала, что у мышей анафилаксия после приема пищи зависит не столько от гистамина, сколько от цистеинил-лейкотриенов, которые высвобождают тучные клетки кишечника. При внутривенном введении аллергена такой зависимости не наблюдали.
Методы исследования
- Модель: мыши нескольких линий, включая генетически модифицированные (нокауты ферментов/рецепторов лейкотриенов), а также костномозговые химерные животные.
- Сенсибилизация и вызов:
- Овальбумин с адъювантом (алюм) — сенсибилизация; далее повторные интрагастральные вызовы для индукции оральной анафилаксии.
- Альтернативная схема: арахис + холерный токсин для оценки ответа на пероральный вызов.
- Пассивные модели IgE-зависимой анафилаксии: интрагастральные и внутривенные вызовы.
- Аналитические подходы: bulk и single-cell RNA-секвенирование, клеточные культуры in vitro, проточная цитометрия.
- Фармакология: антагонист H1-рецептора гистамина (трипролидин) и ингибитор 5-липоксигеназы (зилевтон).
Результаты исследования
- Пероральный вызов в модели «овальбумин-алюм» вызывал анафилаксию, зависящую от сигнального пути IgE–FcεRIα, и сопровождался расширением пула тучных клеток кишечника.
- В пассивной IgE-зависимой модели критически важным для перорального, но не для внутривенного ответа, оказалось образование лейкотриенов: без них падения температуры тела не происходило.
- Схема «арахис + холерный токсин» при пероральном вызове не вызывала заметной гипотермии, тогда как внутривенное введение арахиса давало измеримый ответ.
- Блокада гистаминовых H1-рецепторов (трипролидин) почти не влияла на пероральную анафилаксию (лишь частично сглаживала тяжелые эпизоды), но практически полностью предотвращала реакцию при внутривенном вызове аллергена. Вывод: в данной модели пероральная анафилаксия опирается не на гистамин, а на лейкотриены.
- Костномозговые химерные эксперименты показали, что цистеинил-лейкотриены из гемопоэтических клеток необходимы для анафилаксии после перорального контакта с аллергеном.
- Зилевтон защищал от перорально индуцированных реакций (предотвращал падение температуры и улучшал транзит по ЖКТ), не меняя ответ на внутривенный вызов.
- Нокаут LTC4S обеспечивал полную защиту от температурного падения и частичную — по показателям кишечного транзита при пероральном вызове; реакции на внутривенный аллерген оставались в основном без изменений.
- Пассивные модели подтвердили выборочную необходимость LTC4S и рецептора CysLTR1 для IgE-зависимых реакций при интрагастральном вызове, но не при внутривенном.
- Нокауты CysLTR1 и CysLTR2 по отдельности уменьшали расширение пула тучных клеток кишечника и смягчали ЖКТ-симптомы; однако острая блокада каждого рецептора в отдельности не воспроизводила степень защиты, достигавшуюся ингибированием 5-липоксигеназы (ALOX5).
Обсуждение
Авторы предлагают двойную роль цистеинил-лейкотриенов у мышей:
- поддержка расширения (экспансии) слизистых тучных клеток, и
- острое усиление чувствительности к пероральной анафилаксии через сигналы к эпителию, нейронам и клеткам врожденного иммунитета 2-го типа (ILC2).
Ключевой биологический момент: пероральная (кишечная) среда диктует свою логику медиаторов. Там, где внутривенные реакции хорошо купируются антигистаминами, пероральные — зависят от лейкотриенового каскада.
Заключение
Работа Йельской школы медицины (Yale University School of Medicine) в журнале «Science» указывает, что локальные кишечные механизмы — прежде всего цистеинил-лейкотриены тучных клеток — являются критической «педалью газа» для пищевой анафилаксии у мышей. Это открывает терапевтическое окно: таргетирование лейкотриенового пути в кишечнике (например, через ингибирование ALOX5 или модуляцию CysLTR1/CysLTR2) потенциально способно предотвращать тяжелые реакции у людей с выраженной пищевой аллергией. Переносимость выводов на клиническую практику требует подтверждения в исследованиях на людях.
Литература:
Nathaniel D. Bachtel et al, Intestinal mast cell–derived leukotrienes mediate the anaphylactic response to ingested antigens, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adp0246
Ведущий специалист отдела организации клинических исследований, терапевт, врач ультразвуковой диагностики ООО «ВеронаМед» (г. Санкт-Петербург), главный редактор, учредитель сетевого издания Medical Insider, а также автор статей.
E-mail для связи – xuslan@yandex.ru;
