Исследование показало, что под воздействием лихорадки митохондрии в некоторых Т-клетках становятся более активными и повреждаются

Исследователи из Медицинского центра Университета Вандербильта (Vanderbilt University) выяснили, что при повышении температуры ускоряется обмен веществ, деление и активность иммунных клеток. Однако в определённой группе Т-клеток это может привести к митохондриальному стрессу, повреждению ДНК и гибели клеток.

В журнале Science Immunology опубликованы результаты исследования, которое помогает понять механизмы реакции клеток на тепло. Это исследование может объяснить, как хроническое воспаление связано с развитием рака.

Влияние температуры при лихорадке на клетки – это область, которая изучена не до конца, как отметил Джефф Ратмелл (Jeff Rathmell), профессор иммунобиологии Корнелиуса Вандербильта и автор нового исследования.

Он пояснил, что большинство исследований, связанных с температурой, посвящены сельскому хозяйству и тому, как экстремальные температуры влияют на сельскохозяйственные культуры и домашний скот.

Изменить температуру животных моделей, не вызывая стресса, непросто, а клетки в лаборатории обычно выращивают в инкубаторах, где температура соответствует температуре человеческого тела – 37 градусам по Цельсию.

«Стандартная температура тела не всегда соответствует температуре, необходимой для большинства воспалительных процессов, — отмечает Ратмелл. — Однако лишь немногие люди задаются вопросом, что произойдёт, если изменить температуру».

Ратмелл также является руководителем Центра иммунобиологии Вандербильта.

Даррен Хайнцман (Darren Heintzman) заинтересовался изучением лихорадки по личным причинам. До того как он начал работать в лаборатории Ратмелла, у его отца развилось аутоиммунное заболевание, которое сопровождалось постоянной лихорадкой на протяжении многих месяцев.

«Я задумался о том, к чему может привести такое повышение температуры. Это было очень интересно», — сказал Хайнцман.

Хайнцман изучал Т-клетки иммунной системы, создавая для них условия с температурой 39 градусов Цельсия (около 102 градусов по Фаренгейту). Он выяснил, что при такой температуре ускоряется обмен веществ в хелперных Т-клетках, усиливается их деление и способность вызывать воспалительные реакции. Кроме того, при повышенной температуре снижается способность регуляторных Т-клеток подавлять иммунный ответ.

«Если вы думаете о том, как организм реагирует на инфекцию, это вполне логично: мы хотим, чтобы эффекторные Т-клетки более активно боролись с патогеном, а супрессорные Т-клетки не мешали этому процессу», — объясняет Хайнцман.

Однако исследователи также сделали неожиданное открытие. У некоторых Т-хелперов, известных как Th1-клетки, был обнаружен митохондриальный стресс и повреждение ДНК, что привело к гибели некоторых из них.

Это открытие вызывает удивление, поскольку обычно Th1-клетки участвуют в процессах, связанных с лихорадкой, которая часто возникает при вирусных инфекциях. Почему же клетки, которые должны бороться с инфекцией, в итоге погибают?

Исследователи обнаружили, что только часть клеток Th1 погибает, а остальные подвергаются адаптации, меняют свои митохондрии и становятся более устойчивыми к стрессу.

«В момент стресса некоторые клетки погибают, но те, которые адаптируются и остаются жизнеспособными, демонстрируют более высокие показатели — они активнее делятся и производят больше цитокинов, являющихся иммунными сигнальными молекулами», — пояснил Ратмелл.

Хайнцману удалось выявить молекулярные процессы, происходящие в клетках при повышенной температуре. Он обнаружил, что высокие температуры быстро разрушают комплекс 1 переноса электронов (ETC1) — митохондриальный белковый комплекс, который вырабатывает энергию. Когда ETC1 повреждён, запускаются сигнальные механизмы, которые приводят к повреждению ДНК. Это, в свою очередь, активирует белок-супрессор опухоли p53. Он либо способствует восстановлению ДНК, либо вызывает гибель клеток, чтобы поддерживать целостность генома.

Клетки Th1 оказались более чувствительны к нарушению работы ETC1, чем другие подтипы Т-клеток.

Исследователи обнаружили клетки Th1 с аналогичными изменениями в базах данных, где хранятся результаты секвенирования образцов пациентов с болезнью Крона и ревматоидным артритом. Это позволило им подтвердить определённый молекулярный сигнальный путь.

«Мы считаем, что эта реакция играет ключевую роль в способности клеток воспринимать тепло и реагировать на стресс», — подчеркнул Ратмелл.

Он отметил, что температура в разных тканях постоянно меняется, и нам ещё предстоит до конца понять, как это влияет на организм.

Если изменения температуры повлияют на метаболизм клеток из-за ЭТЦ1, это будет иметь большое значение. Это фундаментальный принцип, который необходимо учитывать.

Результаты исследования показывают, что тепло может оказывать мутагенное воздействие на клетки. Это происходит, когда клетки, испытывающие стресс в митохондриях, не могут должным образом восстановить повреждения ДНК или погибают.

«Хроническое воспаление, сопровождающееся продолжительными периодами повышения температуры тканей, может объяснить, почему некоторые клетки становятся раковыми», — сказал Хайнцман.

Он отметил, что до 25% случаев рака связаны с хроническим воспалением.

«Люди часто спрашивают меня: «Лихорадка — это хорошо или плохо?» — говорит Рэтмелл. — Краткий ответ: небольшая лихорадка полезна, но высокая опасна».

Мы уже знали об этом, но теперь у нас есть объяснение, почему это плохо.

Литература:
Darren Heintzman et al, Subset-specific mitochondrial stress and DNA damage shape T cell responses to fever and inflammation, Science Immunology (2024). DOI: 10.1126/sciimmunol.adp3475. www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adp3475