Более двух десятилетий назад в лаборатории Дэвида Хафлера (David Hafler) — исследователя из Йельского университета (Yale), который в то время работал в Гарварде — была обнаружена группа Т-клеток у людей, подавляющих иммунную систему. Позже было установлено, что эти так называемые регуляторные Т-клетки могут быть основной причиной аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз. Однако механизм этой дисфункции оставался неясным в течение многих лет.
В новом исследовании, проведённом под руководством Йельского университета, группа исследователей обнаружила, что потеря иммунной регуляции связана с увеличением PRDM1-S — белка, участвующего в иммунной функции. Этот белок запускает динамическое взаимодействие множества генетических факторов и факторов окружающей среды, включая высокое содержание соли в рационе.
Результаты исследования были опубликованы в журнале Science Translational Medicine и открывают новую цель для универсального лечения аутоиммунных заболеваний человека.
Исследование возглавляли Томокадзу Сумида (Tomokazu Sumida) — сотрудник Йельской медицинской школы, и Дэвид Хафлер — профессор неврологии и Лоис Стайлз Эджерли (Lois Stiles Edgerly), профессор иммунобиологии в Йельском университете.
«Эти эксперименты раскрывают ключевой механизм потери иммунной регуляции при рассеянном склерозе и, вероятно, других аутоиммунных заболеваниях», — сказал Дэвид Хафлер, который также является заведующим кафедрой неврологии в Йельском университете. «Они также добавляют механистическое понимание того, как дисфункция регуляторных Т-клеток возникает при аутоиммунных заболеваниях человека».
Известно, что аутоиммунные заболевания зависят от генетических факторов и факторов окружающей среды, включая дефицит витамина D и жирных кислот. В более раннем исследовании Сумида и Хафлер обнаружили, что высокое содержание соли также способствует развитию рассеянного склероза — аутоиммунного заболевания центральной нервной системы. Они заметили, что высокое содержание соли вызывает воспаление в типе иммунных клеток, известных как Т-клетки CD4, а также приводит к потере регуляторной функции Т-клеток.
В новом исследовании учёные использовали секвенирование РНК, чтобы сравнить экспрессию генов у пациентов с рассеянным склерозом с экспрессией у здоровых людей. У пациентов с рассеянным склерозом исследователи выявили активацию или повышенную экспрессию гена PRDM1-S (BLIMP-1), который участвует в регуляции иммунной функции и является специфическим для приматов фактором транскрипции.
PRDM1-S индуцировал повышенную экспрессию чувствительного к соли фермента SGK-1, разрушая регуляторные Т-клетки. Более того, учёные обнаружили аналогичную сверхэкспрессию PRDM1-S при других аутоиммунных заболеваниях, что позволяет предположить, что это может быть общим признаком дисфункции регуляторных Т-клеток.
«Основываясь на этих данных, мы сейчас разрабатываем лекарства, которые могут нацеливаться на экспрессию PRDM1-S и снижать её в регуляторных Т-клетках», — сказал Томокадзу Сумида. «И мы начали сотрудничество с другими исследователями из Йельского университета, используя новые вычислительные методы для повышения функции регуляторных Т-клеток и разработки новых подходов, которые будут работать при аутоиммунных заболеваниях человека».
Литература:
Tomokazu S. Sumida et al, An autoimmune transcriptional circuit drives FOXP3+ regulatory T cell dysfunction, Science Translational Medicine (2024). DOI: 10.1126/scitranslmed.adp1720
Ведущий специалист отдела организации клинических исследований, терапевт, врач ультразвуковой диагностики АО «СЗМЦ» (г. Санкт-Петербург), главный редактор, учредитель сетевого издания Medical Insider, а также автор статей
E-mail для связи – [email protected];
